白血病研究进展
发布日期：2010-09-13 18:27 文章来源：中国医学论坛报
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第46届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会聚集了全球约3万多名临床肿瘤学医师和学者，其中血液学专家约4000人。本文将就慢性淋巴细胞白血病（CLL）、慢性髓细胞性白血病（CML）、急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）临床治疗的研究进展作简要介绍。
· FCR方案为目前治疗CLL最有效的一线方案，不论是从ORR还是PFS方面，FCR方案都较单独化疗好
· BR方案为CLL患者的可选治疗方案，尤其对于复发CLL患者，ORR率较高
· Ofatumumab获准用于CLL治疗，但总体疗效并不优于FCR方案
· 对于成人初发ALL患者，门冬酰胺酶缺失者的OS率显著升高
· 对于某些处于持续完全分子生物学缓解的CML患者，可停止伊马替尼治疗
· INCB018424（JAK2抑制剂）治疗伴有JAK2V617F突变的sAML和CMML患者有一定疗效
CLL的诊断、治疗及预后评估
近年来，随着分子生物学的发展，一些新的分子生物学标志物可较好地预测CLL患者从诊断到进行首次化疗的时间，对CLL患者预后作准确评估进而选择不同的化疗方案。
诊断及预后标志物进展
Del17p（p53失常）检测 该指标可采用荧光染色体原位杂交（FISH）检测。阳性患者总生存（OS）期为5~8年，老年患者一般以阿仑珠单抗治疗，最近发展为以甲泼尼龙联合利妥昔单抗治疗，但由于缓解持续时间较短，建议进行造血干细胞移植治疗（也可用无关供者进行减低剂量移植）。
Del11q检测 该指标也可采用FISH检测。阳性患者OS率较低，治疗后缓解持续时间较短，宜采用氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）方案或喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗（PCR）方案。
ZAP-70检测 该指标可采用流式细胞仪检测。ZAP-70在CD19+/CD5+细胞中均有表达，适于最初诊断预测（M0~M2期）。ZAP-70阳性预示从诊断到第一次化疗的间隔时间较短。该指标对于初始诊断预测最佳，若为阳性，则只需进行FISH检测，不再进行IgVH和CD38检测。
IgVH突变检测 该检测在ZAP-70阴性患者中进行。与突变者相比，未突变者疾病进展较快，从诊断到需行化疗之间约为3~5年。
CD38检测 在预测从诊断到第一次化疗的时间方面，CD38是一项较好的指标。但由于CD38在同一患者血液、骨髓和淋巴结中的表达可能不同，因此不能作为单独指标来应用，应与ZAP-70和IgVH突变情况相结合。
基因组复杂性 基因组复杂性是一项在研指标。若染色体缺失、重复、二倍体和单核苷酸多态性（SNP）突变、DNA损伤存在3项或以上，则表明基因组复杂性提高。该指标是一种较强的独立预后标志物，对于基因组复杂性提高的患者，约50%伴随有p53功能损伤。
CLL的临床治疗进展
在过去20年中，从烷化剂到核苷类似物再到单克隆抗体（化学免疫治疗），CLL的治疗发生了显著变化。FCR成为CLL的标准一线治疗方案，而BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案可作为治疗复发CLL的选择之一，患者客观缓解率（ORR）较高。
德国一项随机临床试验表明，与FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案相比，化学免疫治疗（尤其是FCR方案）可显著改善患者OS，完全缓解率（CR）由45%升高到了70%。采用FCR方案的患者微小残留病变（MRD）呈阴性，而MRD阴性者的无进展生存（PFS）期延长。
苯达莫司汀为一种新型烷化剂。德国一项Ⅲ期随机临床试验表明，与苯丁酸氮芥相比，苯达莫司汀可使患者CR和ORR明显提高，中位PFS期达22 个月，而苯丁酸氮芥组仅为8个月。BR方案治疗复发CLL患者的ORR高达77%，用于CLL初始治疗时，ORR为91%，CR为33%，在有效性和安全性方面都较好。
Ofatumumab是最近被美国FDA批准的人类单克隆抗体，与利妥昔单抗分别靶向CD20的不同表位。维尔达（Wierda）等的Ⅱ期临床试验结果表明，500 mg ofatumumab联合FC治疗，患者CR为32%，1000 mg ofatumumab+FC治疗后CR为50%，尽管患者PFS率有所提高，但总体来说并未优于FCR方案。关于该药的其他研究正在进行中。
除此之外，还涌现出许多新药物，包括与BH-3类似的免疫调节药物、细胞周期依赖激酶抑制剂、PI3K抑制剂以及一些小的免疫调节剂。这些新药物活性机制不同，对骨髓抑制较轻，将来有望在CLL患者的治疗中作为联合药物而发挥作用。
老年CLL的治疗
CLL的发病年龄大都在70岁以上，由于老年患者自身体能状态较差，并发症增多，对化疗耐受差，故治疗方案应进行个体适合度评估和危险度评价。对于非进行性（稳定）CLL患者，要进行活性监测，并做好预防措施，防止感染和二次肿瘤的发生。
进行性老年CLL个体适合度评估最重要的一点就是p53的完整性。p53信号通路有缺陷的患者对常规CIT（嘌呤类似物、烷化剂和利妥昔单抗）治疗反应性较差，应实施含有阿仑珠单抗、大剂量皮质类固醇和利妥昔单抗的方案，或采用实验方案（即利用p53非依赖性药物）。
对于p53信号通路无缺陷的患者则采用常规CIT治疗。对于老年CLL患者，FCR方案初始治疗虽疗效好，但会导致明显的免疫抑制和骨髓毒性，年龄较大者不能耐受。对于不适于CIT方案者，可采用抗体联合治疗，如阿仑珠单抗或来那度胺+利妥昔单抗等；对于年龄较大者，苯丁酸氮芥单药治疗比较有效。
ALL的预后评估及靶向治疗
ALL的预后很差，仅30%~40%的患者能被治愈。在成人ALL中，MRD具有重要的预后意义，因此新的治疗目标即为清除MRD，主要策略为根据ALL的生物学特征进行靶向治疗，包括应用单克隆抗体、激酶抑制剂和针对基因治疗。
单克隆抗体 见表。
编辑: yishuitan 作者:程焕臣 李蔚 张颢 马军
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