肝衰竭发病机制及治疗
肝衰竭是在多致病因素作用下，肝脏在短期内发生大块或亚大块坏死所致的肝脏功能衰竭综合症，主要表现为凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等复杂的临床症候群。肝衰竭的发生机制尚不十分清楚，其死亡率高，治疗仍是世界性难题。因此针对肝衰竭发病机制及治疗的研究工作一直在进行，近期在研究方法学、肠道微生态失衡和肝衰竭相关性及肝衰竭治疗方法上取得了一些进展。
肝衰竭发病机制及研究进展
肝炎病毒、药物和休克等均可引起肝衰竭, 在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(主要是HBV)，其次是药物及肝毒性物质(如酒精、化学制剂等)。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。肝衰竭的发生机制非常复杂,并且多种因素会相互作用和影响。但无论为何种病因所致,其均表现为肝脏损伤。目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤两大类。
1. 代谢组学研究肝衰竭发病机制进展
肝脏作为人体的最大代谢器官，有500种以上的化学反应在肝脏中发生。基于肝脏在代谢过程中的重要作用，代谢组学研究伊始，就在肝病领域进行了大量研究。2000年，Robertson等应用四氯化碳、α-荼基异硫氰酸盐两种化合物造成肝脏损伤，观察不同时间点的代谢物谱特征，实验表明代谢物特征可预测肝损模型的严重程度，并可作为预测指标。Nicholson等应用代谢组学方法对不同药物导致的肝脏毒性进行了大量研究，发现代谢谱可作为肝脏毒性严重程度的指标。
国内进行代谢组学研究的单位主要集中在分析、化学、药物等研究测试中心。本中心与中科院大化所进行科研合作，利用LC-MS对慢性肝炎急性恶化的患者血清进行研究，发现多个溶血磷酯与病情相关。他们还对肝炎、肝癌患者尿液核苷进行研究，发现核苷与疾病进展相关，且在诊断肝癌的准确率较甲胎蛋白高。本中心应用GC-MS对肝衰竭患者血清代谢谱进行研究时发现，代谢谱与疾病程度相关，并可预测疾病严重程度。
2. 肠道微生态失衡与肝衰竭的相关性
肠源性内毒素血症在肝衰竭中的作用正引起人们高度重视和深入研究。新近发现的TRA IL诱导的凋亡途径可能在肝衰竭中具有重要作用。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体( TNF related apoptosis inducing ligand, TRA IL)是新发现的一种与TNF、FasL同属TNF超家族中的凋亡分子,在正常人体的多种组织中均有表达,最近研究发现TRA IL 在体外能诱导人正常肝细胞凋亡,对肝细胞具有严重的毒性作用。体外实验表明,可溶性TRA IL能诱导正常肝细胞株及肝癌细胞株凋亡。我们的研究显示,经LPS刺激培养的单核细胞产生可溶性TRA IL作用于HepG2细胞株可引起细胞凋亡,且随着可溶性TRA IL水平升高,细胞凋亡也越明显,显示TRA IL诱导HepG2细胞凋亡呈剂量依赖性。进一步研究发现,肝衰竭患者血清可溶性TRA IL显著升高,且与血清LPS浓度以及肝脏损伤严重程度呈正相关。推测重肝患者因肝脏受损严重,导致体内LPS降解减少,从而刺激单核巨噬细胞、树突状细胞等表达TRA IL 增多,脱落的可溶性TRA IL也相应增多,与肝细胞上受体结合后引起正常的肝细胞凋亡,从而进一步加重病情。
肝衰竭的治疗及研究进展
肝衰竭的治疗是对医生临床技术的挑战。尽管肝衰竭患者的病因多种多样，但其临床特征一致，患者病情进展迅速，仍未找到任何一种药物对所有的肝衰竭患者有效。因此针对特殊的病因进行的综合内科治疗，人工肝治疗早期介入及肝移植时机的考虑必须尽早进行。
1. 内科综合治疗
目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。
因为缺乏对肝衰竭普遍适用的处理措施，所以一般是把针对特殊病因治疗和发病机制的治疗作为首选的处理措施，主要包括针对病因治疗或特异性治疗、免疫调节治疗、促肝细胞生长治疗、肝衰竭患者肠道微生态调节治疗与其他治疗如改善微循环药物及抗氧化剂等。
2、人工肝支持治疗
人工肝是目前治疗肝衰竭不可或缺的重要手段之一，其原理是借助一个体外的机械、化学或生物反应装置，暂时辅助或部分代替严重病变的肝脏的功能，清除各种有害物质，代偿肝脏相应的功能，从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植。目前一般分为三个主要类型：（1）非生物型人工肝；（2）生物型人工肝；（3）混合型人工肝。
目前应用的非生物型人工肝方法包括血浆置换(plasma exchange，PE)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、血浆胆红素吸附(plasma bilirubin absorption，PBA)、血液滤过(hemofiltration，HF)、血液透析(hemodialysis，HD)、白蛋白透析(albumin dialysis， AD)、血浆滤过透析(plasmadiafiltration，PDF)和持续性血液净化疗法(continuous blood purification，CBP)等。由于各种人工肝的原理不同，因此应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用。生物型及混合生物型人工肝不仅具有解毒功能，而且还具备部分合成和代谢功能 ，是人工肝发展的方向，现正处于临床研究阶段。
3. 肝移植
对于肝细胞无法大量再生的患者，肝移植是目前惟一的有效治疗措施。为了进一步改善肝衰竭患者的存活率，需要人工肝和肝移植的联合应用。有研究结果表明，结果接受肝移植的肝衰竭患者人工肝治疗后患者临床症状好转,肝功能、内毒素等各项实验室指标显著改善,能维持的中位时间为12d(2～226d)；表明人工肝联合肝移植能显著改善晚期肝衰竭病情,提高肝衰竭患者生存率。
移植肝再感染肝炎病毒的预防和治疗
1. HBV再感染：HBV再感染的预防方案是术前拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦等核苷类抗病毒药使用1个月以上，术中和术后较长时间应用高效价乙型肝炎免疫球蛋白与核苷类抗病毒药物。
2. HCV再感染：目前对于HCV感染患者肝移植术后肝炎复发，尚无有效的预防方法。移植后可酌情给予干扰素和利巴韦林联合抗病毒治疗。
总之，肝衰竭的发病机制极其复杂,紧密结合临床进行深入的实验研究，探索肝衰竭的新的发病机制,并根据其发病机制研发更有效的防治手段，是肝衰竭发病机制研究及治疗发展的方向，具有重大意义和广阔前景。
李兰娟 浙江大学医学院附属第一医院
编辑: sd 作者:丁香园通讯员