不明原因发热病因诊断经验谈
上海长征医院 缪晓辉
“不明原因发热”的病因诊断是一个世界性的难题，迄今为止我们还有近10％的“不明原因发热”患者最终不能明确病因，而且这个百分比数十年来并未随着诊断条件的改善而改变。所幸的是，我们毕竟较前有了很大进步，那就是明确病因的时间大大缩短。二十几年前笔者刚刚做内科医生时，“不明原因发热”病因诊断的平均时间不低于1个月，有的半年之久不能确诊。由于本症的病因复杂 ，牵涉的系统病变很多，无法明确归类，一般医院由内科医生诊治，大多数分科比较细的“市级”医院则主要由呼吸内科医生接诊。近年来，收治此类患者的医生和科室增多了，原因之一是发热本身可涉及多个学科的疾病，比如感染、肿瘤、呼吸、风湿、血液等 ；但也不可否认，某些科室病源量不足，故愿意通过收治此类患者以增加床位使用率。目前很多医院开设了感染病科，并把“不明原因发热”归口于感染科诊（治），这种专科化管理是一种进步，可以提高诊治水平。由于“不明原因发热”有50％左右系各种病原体感染所致，而且很多传染病以发热为首发或主要症状之一，所以传染科医师对以发热为主要表现的疾病在诊治方面有独到之处。但是也必须清醒地认识到，更名后的感染科，其医务人员仍然是经典的传染病工作者，一方面缺乏其他内科疾病诊治的系统训练，另一方面 绝大多数感染科仍以收治传染病为主，甚至主要是肝炎病人，“不明原因发热”方面的诊治工作尚未被病人及本医院其他医务人员认可， 或者说还没有形成“气候”， 有待进一步积累诊治经验，提高诊治水平，扩大影响力。
一、不明原因发热的准确定义
“不明原因发热”（ Fever of Unknown Origin，FUO)在国际国内均有其准确的定义，它包含了三点：第一，发热时间持续3周以上；第二，体温数次超过38.3℃；第三，经至少1周完整的病史询问、体检和常规实验室检查不能确诊。可见，虽然FUO本身是症状诊断，不是疾病的诊断，但是要求仍然十分严格。由此需要说明几点：首先，绝大多数发热的病因可以在较短时间内确定，真正的“FUO”的“发病率”不高；其次，“FUO”与“发热原因待查”是有区别的，这种咬文嚼字很有必要，因为“发热原因待查”说明还没有查，而FUO的定义中明确了“经至少1周完整的病史询问、体检和常规实验室检查不能确诊”；最后，我们希望门、急诊医师既不要妄下“FUO”的“诊断”，同时又要认真对待病因不能明确的发热，尤其是长期高热，因为长期高热一般来说病因比较复杂，或病情比较凶险。
二、提高FUO病因诊断水平对医师的基本要求
首先，诊治医师必须系统地掌握内外科理论与临床的基本知识 ，否则很难从纷繁的各种征象或疾病中理顺各种“关系”，把握有价值的线索，去伪存真。其次，必须熟练掌握感染性疾病的“诊”和“治”两个方面的技能，因为感染性疾病在FUO的病因中占据半数，同时，在非FUO的所谓“发热原因待查”中，感染性疾病占了80％～90％。而在临床上感染性疾病的诊治本身就是非常复杂的问题：如何准确诊断感染的病原体？病原体对何种药物敏感？选用何种抗感染药物以及剂量、疗程？是否需要合并用药？耐药患者如何处理？感染的部位？特殊部位的感染如何处理？某些特殊感染如何处理（比如艾滋病人合并的各种机会感染、深部真菌感染、耐药结核菌感染？抗感染药物的毒副反应如何观察和处理？患者的基本情况尤其是免疫功能如何？这些问题并不简单，一个优秀的感染病科医生，一个能够熟练处理FUO患者的医生，必须在处理感染病方面有丰富的经验。最后，还需要掌握各种肿瘤的定性、定位诊断方法，尤其要认识血液系统恶性肿瘤的临床表现（包括各种 特殊表现）、发展过程、特殊规律等,因为恶性肿瘤在FUO中所占比例不小。另外，医师还应该熟练掌握各种风湿病的临床表现和诊断方法，因为风湿病也是FUO的一类重要病因。
三、FUO病因诊断的一般方法
（一）全面了解病史，尤其是可能为发热原因提供线索的相关病史
以下病史对确诊有一定帮助：①发热史：包括发热起始时间、热程、热型、热度；②发热规律：是否伴有寒战、是否有节律性、是否总与其他特定症状伴随（如皮疹、关节痛）、是否有季节性；③疾病史：如结核病，免疫功能低下相关性疾病；④特殊地区（疫 区、牧区）定居或旅游史；⑤其他：如手术史、用药史、冶游史，等等。这些病史对很大一部分FUO的病因确定非常有益，但是某些医生经常会忽略病史的重要性，泛泛地询问病史，或者对患者提供的某些病史“充耳不闻”。如果能对某些病史线索追根求源，往往能够很快拨开迷雾。现举一例：男性患者，30岁，在11月份以FUO收住我院感染科，外院以“伤寒”治疗1月有余，体温曾 降至正常，后再增高 ，被诊断为“伤寒 复发”。入住我院时体温高于38.5℃。住院医师在询问病史时根据病程就首先怀疑伤寒的诊断，询问病史中得到两个重要信息：一是患者在老挝工作，当地蚊虫很多；第二个信息更为重要，患者的叔叔身患疟疾回国治疗。当即给该患者进行厚、薄血涂片检查，发现了恶性疟原虫，诊断立即明确，前后不过1个小时，纠正了延误一个月的诊断！
（二）认真、详细、彻底的体格检查 提醒以下几点：①不可放过身体的任何一个部位；②不能放过任何可疑体征；③对一些特殊体征需要引起特别重视：皮疹、出血点，淋巴结、肝、脾肿大，关节肿大、畸形、功能障碍，局部隆起、肿块，新出现的心脏杂音，肺部罗音，局部叩痛，等等，上述体征很可能为FUO提供线索；④某些容易被忽视的部位，比如口腔、咽喉、甲状腺、指端等。介绍两个特殊的病例。例一：女性患者，发热 2月余，慕名来我院感染科诊治。住院医师在入院的当天下午没有认真做体格检查，次日晨主治医师在体检时发现心脏杂音，而患者既往没有任何心脏病史。立即做血培养和心脏彩超，结果“感染性心内膜炎”的诊断立即确定。例二：25岁女性患者，低热2周未能明确诊断，看我的发热专家门诊，我发现患者身体有轻微颤抖。询问病史，患者不能解释颤抖的原因，但告知最近体重下降比较明显，而且有心慌感。我拉开患者的高领毛衣立即发现肿大的甲状腺，继之还闻及肿大甲状腺的血管杂音，继而做血液检查很快得到确诊。但在此前，已经在三级医院有2名急诊内科医师接诊，3名（其中一名呼吸科专家）门诊内科医师就诊，没有一人重视甲状腺疾病， 而且医生一直给患者使用多种抗生素！
（三）广范围的辅助检查，着重考虑与疑似疾病相关的“特异性”检查项目 在下述情况下需要采取撒网式的辅助检查：第一，病史和体征不能提供任何线索；第二、凭“经验”得不到任何“推测”结果；第三，业已作过的检查无疑点可寻。由于FUO病因的复杂性，我们认为目前不可能为FUO病因诊断列一个辅助检查的“清单”，需要靠接诊医生个人体验和思考。撒网式检查是很有价值的，但是在撒网的同时，又必须有一定的针对性，比如检测血沉、CRP；多部位影像学检查；反复多次血培养；进行血清学各种自身免疫指标检查；检测各种肿瘤标志物；骨髓穿刺，要多部位、多次进行，胸骨穿刺对发现血液系统异常比其他部位穿刺更有价值；必要时可以做肝穿刺活检，我们多次通过肝穿发现恶性淋巴瘤。
（四）掌握一定线索后进行一些针对性较强的检查 不言而喻，在已经掌握了一定线索，但还不能完全明确诊断的情况下，有些检查不仅必要，而且要有针对性，比如肿大淋巴结的活检；皮肤、肌肉、血管、浅表部位包块活检；液性包块的穿刺；心包、胸腔、腹腔、关节腔积液、脑脊液穿刺；进一步的影像学检查。强调有些检查需要多次重复，切不可一两次检查结果阴性就放弃进一步检查，尤其是血液培养和骨髓穿刺。要清醒地认识到某些以发热为表现的疾病出现其他可供明确病因的症状需要一定的时间。有一句话值得借鉴：“狐狸的尾巴总是要露出来的”。
五、FUO病因诊断的特殊处理方法
所谓“特殊方法”是指看似违背常规做法的诊断方式，事实上下面将要阐述的所谓特殊并不是真正的很特别，但是如果面对一个多次反复检查、多次会诊、患者和医师似乎都已经感到一筹莫展的时候，需要果断地采取一些特殊做法。①停药观察。这需要把握好时间、指征和病人情况，有两种情况比较重要：一是的确曾经有过感染的表现，但是长期使用抗生素无效，我们可以视患者的情况停药观察，以排除或确定是否为抗生素引起的“药物热”，二是要敢于否定其他医院或医师的“诊断”，当然，否定必须建立在科学依据或“足够”的经验的基础上。②试用抗菌药物。根据我们经验，对绝大多数FUO患者而言，抗生素使用适应证过宽。但是尽管如此，我们还是提倡，对高度疑似细菌感染的患者，还是要及时地选用合适的抗生素进行试验性治疗，但是必须同时不断地进行体液培养和查找感染部位，并观察治疗结果。在我们的临床实践中，不少患者通过试验性的抗感染治疗得到痊愈，而病因却始终未能明确，这虽属无奈之举，不可滥用，但不得已时是可以尝试的。③试用抗结核药物。结核病尤其是肺外结核往往很难捕捉到证据，但是在仔细排除了其他疾病之后，可以考虑试验性地使用抗结核治疗。一般来说，用药后2～3周体温会有比较明显的降低，否则要怀疑结核病的可能性，需考虑其它诊断。另外，即使是使用也要正规用药，不可随意，包括用药的种类、组合和剂量都要与正规抗结核治疗相同。④免疫抑制剂。主要针对自身免疫性疾病，也包括对恶性淋巴瘤患者使用糖皮质激素。这需要充分和足够的经验，不可轻率。⑤ 营养支持治疗。某些临床医师往往忽略了对长期发热，尤其是高热患者的营养支持治疗，一味地把精力放在寻找发热的病因上。可是在一些特殊患者，病情不允许等待，我们必须为这些患者的身体状况创造条件以赢得时间，否则，不仅病因没有明确，患者已经进入衰竭状态，失去诊断和治疗的时机！
六、FUO病因诊断需要掌握的几个特定规律
首先要明确，虽然可以导致FUO的疾病很多，但是一般以以下三大类疾病为主：一是感染性疾病，约占所有FUO病因的半数左右， 但有人报道超过79％，似与FUO标准掌握不严有关；二是自身免疫性疾病，国际国内习称“风湿性疾病”，占20%～30%，几乎所有自身免疫性疾病都有发热的表现，而且很多自身免疫性疾病的首发表现是发热；三是恶性肿瘤，为10%～20%。迄今仍然有5～10％的病例最终不能明确诊断，这部分与临床医师的诊断水平有关。其次，我们在考虑病因时要从表现不典型的常见、多发病着手，即使“一筹莫展”，仍然应掌握“全面性”的原则，确诊罕见疾病要慎重。再次，长程发热，尤其是高热，必有背景。根据我们的临床经验，体温很高、发热时间较长的FUO绝大多数是有疾病背景的，其中有不少系恶性肿瘤 ，尤其恶性淋巴瘤或恶性组织细胞病，不能掉以轻心。最后，要强调一点：在一定时间内和一定检查条件下总有线索可寻。对待FUO的病因诊断，需要“耐心、细致和重复”。
七、FUO病因诊断的几点体会
（一）一般体会 根据多年的实践经验，以下几点体会对确诊病因有一定帮助：①询问病史一定要详细，体格检查一定要周全； ②诊断过程要循序渐进，有的放矢和“拉网式”检查要有机结合；③切忌轻易下结论，尤其要避免先入为主。有时我们会犯主观错误，少数以严重疾病为背景的FUO患者发热呈间歇性，并不一定表明我们诊断的正确或试验治疗的有效。
（二）特别体会 以下几点比较特别，可能有较大的借鉴价值：①结核病，尤其是肺外结核的表现千变万化，是FUO病因诊断永远要考虑的病种之一；②要重视久病和用药后的真菌二重感染，尤其是长期大量使用糖皮质激素和抗生素之后，很容易合并真菌感染；③要重视“药物热”的问题。使用抗生素很容易发生“药物热”，我们曾经对感染科出院病人的“最后诊断”进行统计，发现住院期间合并发热的患者中竟然有超过20％的患者为药物热（未发表资料）。在参与全院会诊中，发现在外科手术后较长时间伴发热的患者中药物热所占比例更高。在此举一个特殊的病例：男性患者，发热时间1月余，入住我院感染科之前，曾经使用过多达15种抗细菌药物。患者由家属用平车推入病房，平车的头部还放着一大口袋抗生素。入院后我们在两天时间内完成了常规检查，包括血液培养等。除了体检发现颈部有呈串珠状、 黄豆粒大小的肿大淋巴结外，没有其他特殊体征，初步辅助检查也没有可资确诊的结果。在等待外科医生做淋巴活检的时间里，我们根据患者的病情，加强了营养支持治疗，停用所有抗生素。结果，患者在入院后第二天体温开始下降，第三天体温正常。有趣的是：在等待做活检的3天内，颈部肿大的淋巴结均已经不可触及。这只是我们多年来接诊的一个特殊病例，类似病例还很多。④要稳得住，沉得住气，不要轻言放弃。对一些长期高热的FUO患者，患者及家属的心情都很急，医生也会因此烦躁，可能会沉不住气，做出转院、滥用激素和退热药等举动。在这种情况下，需要冷静，需要对患者和家属耐心细致地做工作，尤其要说明FUO病因确诊的复杂性和难度，以求得谅解和配合。⑤全院、全科（指大内科）会诊不可取。过去的经验表明，大型会诊基本不能解决实质性的问题，会诊医生可能会洋洋洒洒数十分钟分析病史，最后告诉你“这不像某某科的疾病”，而作为要求会诊的医生或科室恰恰需要听到“可能是某某系统的疾病”的声音。我们的做法是，根据业已掌握的线索，“聚焦”最有可能的某一系统疾病，然后点名要求该系统疾病诊治专家单独指导或探讨，往往能够获得意外的效果。另外，专家的一次会诊往往也不能解决问题，需要多次重复，这是由FUO的复杂性所决定的。⑥对非专科医师的诊断或会诊意见要慎重对待，这与点名会诊并不矛盾，感染科医师要对会诊意见进行再分析，以求去粗取精、去伪存真。⑦经验很重要，经验是“特殊感觉”或直觉。多年来，当我们走入“山穷水尽”的地步时，我们的经验和多年诊治FUO所形成的直觉，常常能够达到“柳暗花明又一村”的效果，这显然不是科学的诊断方法，但是的确能够奏效。当然，我谈的是以大量的诊治经验为前提，不可盲目地使用这一条所谓“特殊体会”。
八、不正确诊疗的情况和后果
以下几点不正确的诊疗方法应引以为戒 ：第一，滥用抗菌药物。结果可能导致二重感染，尤其是真菌感染，掩盖原病病貌，使病情加重和复杂化；产生药物热及药物的其他副作用，也使病情复杂化，增加确诊的难度；还会诱发耐药，增加后续处理的难度。第二，滥用糖皮质激素。使用激素能够很快降低体温，可图得一时之快，但这是违背诊治原则的。后果包括：掩盖病情（体温正常化），延误诊断；诱发二重感染，尤其是真菌感染，掩盖原病病貌，使病情加重和复杂化；诱发感染，使发热加重、也使病情复杂化；还有可能诱发陈旧结核病复发；出现激素的其他副作用等等。第三，滥用 非甾体类退热 药。退热药要恰当使用。体温不是很高，患者也能耐受时尽可能不用退热药；体温较高，患者不能耐受，可以首选物理降温，并补充液体，注意水电解质平衡。我们经常发现有些医生喜欢应用消炎痛栓，结果患者体温迅速下降至正常水平以下，数天不回升，而诊断并没有明确。不恰当使用非甾体消炎类退热药会导致一些不良结果，比如掩盖病情（体温正常化），延误诊断；大量出汗后导致虚脱、电解质紊乱，同时还增加病人痛苦，增加诊治难度；这类药物也会诱发药物热； 其它副作用，如造血障碍、皮疹、消化道出血、胃肠道反应等等。
FUO是内科医生常常要面临的疑难杂症，平均明确病因的时间和确诊率代表了诊治该症的水平。我院将FUO归感染科专管，设立了专门的病区，开设了“发热与感染”专科门诊，已经有了19年的积累和发展史。感染科负责全院发热和感染性疾病的会诊，也参加院外（上海市及周边地区）会诊。此间我们诊治了大量病例，解决了病人的迫切需求，同时也积累了较丰富的诊治经验。确诊率达到或超过95%，平均确诊时间逐步提高到14天。并且也因此提高了学科建设水平，培养了一支经验丰富的临床医师队伍。
编辑: sd 作者:缪晓辉