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目前有很多关于AD发病机制的假说，但现在被接受的是Αβ级联反应假说、即Αβ42产生过多、而降解减少，致Αβ42总量增加、并形成可溶性稳定的寡聚体，影响谷氨酸后突触神经元的突触功能，即影响突触可塑性为始动因素。
Alzheimer病发病机制研究进展
Alzheimer病发病机制研究进展
山东省立医院神经内科
闫鹏 杜怡峰
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease ,AD)以潜隐性起病、痴呆缓慢进行性加重为特征，以神经元变性、丢失引起的脑萎缩，老年斑(SP)和神经元纤维缠结(neurofibrillar tangles ,NFT)为主要病理改变[1.2]，而这些病理改变主要集中在顶叶、颞叶、额叶联合区等，如大脑皮层、海马以及基底前脑。随着世界人口趋向老龄化，AD 患者的数量在显著增加,AD 也越来越受到广泛的关注。近几年有关人员进行了大量关于AD 发病机制的研究，取得了显著的进展，现综述如下。
一、Aß及tau蛋白相关机制
1、ß淀粉样蛋白（Amyloid protein,Aß）沉积
AD病因及发病机制迄今尚不明确，可能为多因素参与(如遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等)，通过多种途径所致的慢性复杂的病理过程。但已有的证据表明Aß沉积在AD的发病中起着至关重要的起始及枢纽作用，且此学说也已被大多数学者所认可。
正常情况下，神经细胞产生低浓度Aß，Aß来源于淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的水解。APP的分解途径有“分泌酶分解途径”和“溶酶体分解途径”[3]，分泌酶分解途径发生在细胞膜表面，共有3条途径，分别由分泌酶a、ß、y作用完成。AßPP是一种跨膜糖蛋白，正常情况下被a分泌酶水解，生成可溶性分泌型APP（sAßPP），sAßPP可由组织正常分泌，它可以刺激细胞增殖、促进细胞间和基质的黏附，保护神经元免受兴奋性毒素和氧化反应损伤。ß和y分泌酶可分别在细胞膜外或跨膜部分将AßPP水解成一完整长度的可溶性A，溶解状AßPP通过G蛋白干预细胞内信号过程，增加微管相关蛋白激酶的活性。不同因素都可以影响AßPP的水解方式。通过调节AßPP的3条途径，如增加a分泌酶的活性、减少ß和y分泌酶途径，可以减轻Aß神经毒性作用。此外，发生APP基因突变及过表达时，可以扰乱自身的调节机制，当APP表达超过其正常途径的代谢能力时，可导致APP通过其他途径如溶酶体途径分解，产生大量Aß，脑间质进行性堆积不溶解的Aß沉积形成弥散斑块[4]从而在AD形成的病理过程中发挥作用。Aß能自发快速聚集形成ß-片层折叠结构，进而形成纤维沉积导致SP发生，所以Aß是SP的核心物质。一般认为Aß浓度过高、ß折叠和纤维形成是具有神经毒性作用的基础。
脑内Aß作为一种炎症刺激因子，可以活化补体、触发胶质细胞反应变化，释放强烈的神经毒性产物如氧自由基、过量谷氨酸盐及细胞因子、趋化因子、黏附分子等炎性蛋白的表达[5]。其中氧自由基可引起细胞膜脂质过氧化物生成增多，破坏细胞膜功能，使细胞膜通透性增加，细胞外钙离子进入细胞内，激活钙依赖性蛋白酶、脂酶、激酶，使细胞内自由基生成增多，这些坃能损伤细胞器、细胞膜和细胞骨架，从而引起细胞死亡[6]。此外，自由基还可激活小胶质细胞进而加剧氧化应激，Aß是氧化应激与AD脑神经细胞死亡之间的耦联分子。自由基还可促进APP裂解生成Aß增加，二者具有相互促进效应[7]。
2、tau蛋白与神经元纤维缠结
除上述中由Aß沉积形成的SP外，NFT是AD的另外一个主要损伤，它是由神经原纤维异常聚集而形成的，其主要成分是以成对双螺旋丝样结构（paired helical filament,PHF）形成聚集的异常磷酸化的tau蛋白。tau蛋白是人脑中正常存在的磷蛋白，相对分子量50000-65000，正常的tau蛋白位于轴索中和神经元胞体。人tau蛋白的基因定位于17号染色体17q21,通过不同的mRNA剪切方式可产生从351到441个氨基酸的6种不同长短的异形体。在体内tau蛋白可稳定已组装的微管，在微管间形成横桥连接相同的微管，并同其他细胞骨架系统一起保障细胞内物质运输。当tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化以及泛素蛋白化时,tau 蛋白失去对稳定微管的束缚,神经纤维退化,产生AD[8]。
二、中枢神经递质代谢障碍
AD患者脑内神经递质代谢障碍是重要的病理特征。其中胆碱能损伤学说是目前较为公认的：AD患者皮质的胆碱能系统发生严重的溃变，引起学习记忆减退和认知障碍，产生痴呆症状[9]。正常基底前脑的胆碱能神经元（主要位于基底核、斜角带核和内侧隔核）合成大量乙酰胆碱经投射纤维输送至大脑皮质和海马，乙酰胆碱被认为与学习和记忆有关，而海马是学习记忆的重要解剖基础，前脑胆碱能神经元的退变以及皮质和海马Ach的减少是AD的突出特征，从而导致以记忆和识别功能障碍为主的多种临床表现。在APP23转基因小鼠脑内存在胆碱能的变化[10]。同时实验表明,胆碱酯酶抑制剂对AD 的治疗具有长期稳定的效果[11]。神经化学的研究发现，乙酰胆碱改变区域有选择性，在AD患者脑中，胆碱能系统中有关酶亦有受累，颞中回、顶叶和额叶皮质及海马中的胆碱乙酰基转移酶（ChAT）活性明显低下，而在脑干、小脑、中央前后回和枕叶皮质其水平正常；基底前脑（如Meynert氏核和Broca氏斜角区）中的胆碱能神经元变性丢失，乙酰胆碱酯酶（AchE）活性降低。丁酰胆碱酯酶（BuChE）在正常人脑中含量很少，但在AD患者脑中却有明显增加。目前认为脑内BuChE 活性增加与AD 的进展和认知功能损害有关。
此外，大量研究证实在正常人基底前脑胆碱能神经支配的靶区，如大脑皮质和海马等区域都有高浓度的NGFmRNA表达，可以合成NGF，经基底前脑胆碱能神经元的轴突摄取，逆行运输至胞体，并引发神经元胞体内一些功能性蛋白和酶的表达以及神经突起的生长等一系列生物效应，对其神经元的存活和轴突的再生发挥重要作用[12.13]。尸检证明AD患者基底前脑的NGF水平下降，而皮层和海马的NGF水平并未降低，说明从皮层和海马到基底前脑神经元的NGF运输发生障碍，而使基底前脑的神经元的神经营养作用有所欠缺，在外界损伤因素的作用下导致神经元的变性和死亡。
另外，AD患者脑内去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺浓度均降低，脑内谷氨酸浓度升高而γ-氨基丁酸含量显著下降，其中Glu是脑内重要的兴奋性神经递质,在神经系统生长、发育、学习、记忆中起十分重要的作用。在体外添加高浓度的Glu或在病理条件下造成局灶周围Glu大量聚集均可导致神经损伤。体外实验发现Glu引起细胞死亡和tau蛋白变化, 另有实验证明Aβ的神经毒性与Glu的兴奋毒性有关。神经肽中生长抑素、促肾上腺皮质激素释放激素、P物质、神经肽Y、阿片肽及血管加压素也有改变。
三、氧化应激和自由基损伤
氧化应激(Oxidative Stress)指自由基相对抗氧化防御机制过剩的一种状态，表现为自由基产物增多或抗氧化能力减退。自由基具有化学活性强，连锁反应的特点，其产生可以通过内源途径或外源途径，引起生物衰老的主要是生物代谢过程中不断产生的内源性自由基。若自由基产生过多或体内清除能力减弱，就会对机体造成伤害。
由于大脑主要由易被氧化的脂质所组成，并有高耗氧率，却又缺乏高效氧化防御机制，因此对氧化损伤较为敏感。目前巳证实，随着老龄化程度的增加，大脑的氧化程度也随着加剧，老龄化是公认的AD风险因素。另外，正常情况下超氧化物歧化酶(SOD)可将超氧阴离子歧化为过氧化氢,从而降低其浓度,保护细胞免受自由基攻击，但在某些金属离子(如Fe、Cu)大量存在下,过氧化氢能被SOD 转化为毒性更强的羟自由基，目前已证实AD患者大脑中Fe3+堆积是脑内自由基来源之一,并与AD 的特征性神经病理改变有关[14]。此外，AD患者超氧化物歧化酶（SOD）活性增强，脑葡萄糖-6-磷酸脱氢酶增多，谷氨酰胺合成酶活性减弱，脂质过氧化物酶增多，这些都会导致氧化应激增加，自由基淤积[15]。自由基损伤生物膜造成细胞内环境紊乱，导致细胞老化、死亡；损伤脂类产生过氧化，使核糖核酸失活，造成DNA和RNA交联，触发DNA突变。过氧化脂质分解时可产生丙烯醛等醛类，这些醛类与磷酸及蛋白结合形成脂褐素，沉积于脑导致智力障碍。同时，AD患者脑中线粒体的损伤和氧化应激是密切相关的，有研究表明线粒体损伤和氧化应激这两种因素可相互促进，从而导致AD[16]。
四、兴奋性氨基酸（EAAs）毒性作用
兴奋性氨基酸(excitatory amino acids ,EAAs) 如谷氨酸和天门冬氨酸,尤其是前者,是哺乳动物脑内含量最高的氨基酸。Glu是锥体细胞的神经递质，主要储存于突触前末梢内，分布集中在前脑，从新皮质到后脑含量逐渐减少。1954年Hayashi首次报道谷氨酸对大脑皮层具有兴奋作用,随后的研究又发现酸性氨基酸对脊髓神经元、海马、丘脑、大脑等结构也都产生极强的兴奋作用。哺乳动物的前脑中大约50 %的突触是以谷氨酸为主要神经递质。事实上,几乎所有的神经细胞都能被谷氨酸所兴奋。这种兴奋反应是通过几种不同亚型的谷氨酸受体实现的。1969年,Olney 首次报道谷氨酸除作为兴奋性递质参与神经元的正常信息传递外,还具有神经毒性作用,即过量的兴奋性氨基酸能过度兴奋中枢神经系统谷氨酸敏感神经元而达到使它们致死的程度[17]。
近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的兴奋性神经毒性作用越来越受到重视。研究证实AD患者的新纹状体中[3H]Glu结合量增加，这是皮层纹状体Glu能神经元受损引起代偿作用的结果。Glu参与AD发病的机制可能有：Glu的快速兴奋作用，引起去极化,Cl-、Na+及水内流，导致细胞渗透性溶解；另外，目前的研究表明：由EAAs受体过度兴奋所引发的细胞内钙超载是导致神经元死亡的最终途径。因去极化激活膜电位依赖式Glu R，使大量Ca2+内流，造成细胞内Ca2+超载。而神经细胞内Ca2+超载可触发一系列酶促反应，激活磷酸肌醇环路，破坏细胞的超微结构，并最终导致周围大批神经细胞死亡。细胞死亡后胞内大量的谷氨酸和Ca2+进入细胞间隙,如果不能及时被其它神经元和胶质细胞摄取转运,可进一步加重对周围神经元的伤害[18]。
五、钙代谢平衡失调
近年来钙代谢自体平衡失调与脑老化和老年痴呆的关系已引起广泛的关注。
钙营养缺乏或吸收障碍可导致AD。钙营养缺乏或吸收障碍导致血清钙降低，维生素D3合成减少，甲状旁腺激素分泌增多，使细胞内钙向外转移，细胞外钙增加易发生钙沉积，而细胞内钙减少影哉细胞的正常代谢，导致APP 异常裂解和NFTs 形成。细胞低钙还影响细胞的通透性、细胞间相互作用以致干扰细胞的生长发育，特别是低钙可使血清脂质过氧化（LPO）升高，自由基生成增加，使神经细胞发生变性，促进AD的发生、发展。
另外，Ca2+超载会使钙依赖性生理生化反应超常运转，耗竭ATP，产生自由基，甚至引起细胞死亡。对老化或AD患者的研究发现，在含有NFT的脑细胞和来源于AD患者的成纤维细胞内均到Ca2+ 的堆积[19]。钙超载发生在神经细胞，可引起神经可塑性及认知功能降低，出现痴呆。神经细胞内Ca2+超载可触发一系列酶促反应如:(1)激活磷脂酶A2,使磷脂降解,游离脂肪酸特别是花生四烯酸增多,后者进一步代谢为前列腺素、血栓烷、白三烯,并有氧自由基形成,启动膜脂质过氧化。氧自由基不仅导致神经元的非特异性损伤,还促进兴奋性氨基酸的释放,造成恶性循环; (2)激活蛋白激酶、核内切酶、一氧化氮合酶等,导致神经丝降解,微管解聚,神经元骨架变性解体,胞体皱缩、核固缩等;(3)突触前末梢丙酮酸脱氢酶磷酸化,使线粒体滞留Ca2+的作用降低,神经末梢去极化,谷氨酸释放增多;(4)突触后膜受体蛋白磷酸化,造成膜对离子通透性失常,加之Ca2+激活中性蛋白酶,使更多受体暴露,增加受体对谷氨酸的亲和力,加重谷氨酸受体活化及其偶合的Ca2+通道开启所引起的Ca2+超载,最终导致周围大批神经细胞死亡。
六、基因突变
目前已发现5种基因的突变或多型与AD有关。他们或多或少涉及脑细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的神经纤维缠结(neurofibrillar tanglea,NFT)及细胞外以?淀粉样蛋白为中心的老年斑（senile plaque,SP）等AD的特征性病理变化。这些AD相关基因包括：(1)21号染色体的淀粉样蛋白前提(amyloid precursor protein,APP)基因；(2)14号染色体的早老蛋白(preseni- lin,PS，又称STM)1基因；(3)1号染色体的早老蛋白(PS)2基因；(4)19号染色体的载脂蛋白E(apol- ipoprotein E,ApoE4)基因；(5)12号染色体的A2M基因其中PS1与ApoE4基因缺陷在散发性AD中较为常见。这5种AD相关基因中APP、PS1、PS2基因与家族性早发型AD有关，而ApoE基因及A2M基因与家族性迟发型AD关系较密切，与散发性AD亦有一定关系。
APP基因定位于21q21.2,由基因经转录、翻译生成数种亚型，总称APP。再经分泌酶水解生成Aß，继而在胞外聚积成老年斑。目前发现APP基因至少有6种点突变，突变型APP可出现新的切点，易为ß分泌酶酶解，并在y分泌酶的配合下产生完整的Aß，且其Aß分泌量可高于正常4～10倍。
早老蛋白(PS)1与2都是跨膜蛋白，可在细胞中与APP形成复合物，参与APP的转运及合成后加工，其野生型有抗凋亡作用，而突变型的早老蛋白易被半胱天冬酶(caspases)裂解，且可使神经元中Aß增多[20]。PS1由467个氨基酸组成，其基因的定位在14q24.3。PS1基因突变可使ß链蛋白稳定性下降，凋亡相关基因par-4高表达，神经元易于凋亡；PS2与PS1结构相似(67%同源)，亦由467个氨基酸组成，其基因定位在1号染色体。在家族性AD中已发现其2种误义突变(141位Asn→Ile;239位Met→Val)，另据报道检出PS2基因缺陷的个体亦均会患有AD。
近年研究发现载脂蛋白E在AD患者脑中老年斑(SP)和神经元纤维缠结（NFTs）的形成中起着重要作用。ApoE基因具有多态性，有ApoE2、ApoE3、ApoE43种等位基因。对AD患者ApoE4与胆碱能功能缺陷的研究表明，ChAT 活性的降低与ApoE4等位基因拷贝数的增加成正比。通常认为，ApoE4AD的危险因素，而非致病因素，它是常见AD的主要易感基因。等位基因ApoE4使发病年龄提早，等位基因ApoE2、ApoE3使发病率降低，发病年龄延迟[21]。AD病人的ApoE4等位基因出现频率远高于正常人，同时体外实验表明ApoE4载脂蛋白与Aß共同保温可产生沉淀，故推测ApoE4可促进淀粉样斑块形成，相反ApoE2、ApoE3则为保护因素。
A2M基因定位于12号染色体，该基因编码?2巨球蛋白，该基因异常是AD的危险因素[22]。
七、内分泌失调学说
AD发病在女性明显多于男性，有研究表明，经年龄校正后，男女AD发病率之比是男：女=0.77：1.30。据调查，AD患者血中雌酮硫酸盐浓度低于年龄相当的非AD者。有实验表明，雌二醇能增强大鼠认知能力[23]。临床观察表明，雌激素替代治疗（RET）可能减少AD发病的危险性，同时，接受RET的AD患者其智能评分要高于未接受RET的AD患者。以上研究或观察结果均提示雌激素缺乏可能在AD的发病中起到一定作用。雌激素可直接促进脑内损伤神绍细胞的修复，并能通过促进星形胶质细胞发育进而支持神经元功能；另外，雌激素有促进Ach,DA，5-HT等神经递质的合成，增加基底前恼核团及其投射区域的乙酰胆碱转移酶活性，从而可达到改善患者情绪反应、抗抑郁焦虑、提高患者积极性等效果。同时，雌激素可能还通过改善脑部血供、直接营养神经、抑制apoE而促使淀粉样蛋白清楚等途径来发挥作用。
八、其他
除外上述机制外，还有诸如免疫、炎症、细胞凋亡等因素在AD的发病环节中发挥作用。神经炎性SPs中Aß沉积可激活小胶质细胞引起炎症反应，炎症反应反过来又可增加A?及APP的产生及积聚，形成恶性的正反馈循环，导致APP和Aß的量剧增[24]。用非甾体类抗炎药能延续和防止AD的发作。
部分AD患者血清中抗核抗体等自身抗体滴度增加，脑内存在主要组织相容性抗原Ⅰ型和Ⅱ型等免疫炎性标志物，而这些免役炎性物质与AD的病理结构（如SPs、NFTs）密切相关。
细胞凋亡是一种由基因调控的，以维持组织的自身稳定而发生的生理性的死亡过程，与中枢神经系统的衰老和AD的发生存在密切联系。AD的神经元凋亡的具体机制可能与自由基及凋亡相关基因表达失调等因素有关，于脑内神经元凋亡相关的基因包括凋亡抑制基因如bcl-2和凋亡诱导基因如IL-1?转换酶（ICE）基因。另外，P53基因与AD的发病也存在有一定的关系，Aß肽在神经元内沉积的过程中，P53被激活，表达增加，诱导神经元凋亡[25]。
综上，AD的发病机制十分复杂，尽管近年来AD是一个比较热门的研究课题，但是到目前为止还未能有一种学说能够比较合理、全面地解释AD的发病过程。AD的发病可能是多种因素综合作用的结果，概括起来可以说是内在因素和外在环境综合作用的结果。相信随着研究的不断进行，在分子生物学、遗传学、免疫学等多学科知识和物理、化学等学科技术的支持下，我们在攻克AD上一定会取得更大的突破和进展。
参考文献(略)
编辑: xiaoyan 作者:杜怡峰
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