廖美林教授：女性肺癌的重要性
上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心 廖美琳
廖美琳教授
肺癌的发病率、死亡率久被认为属各肿瘤的首位，由于男性发病率以及肺癌的发病年龄较高，以往被称为“男性癌”、“老年癌”。从多年的发病趋势看来，女性肺癌在世界上均有增高的倾向，它在发病、病因、诊断、病理、分子生物学、治疗、预后方面均有其特点，相关研究日见增多，但在国内尚未受到重视，现对之作一复习，结合自己的经验供同道们的参考。
一、 女性肺癌流行病学特点
世界男女肺癌发病率按每10 万人年龄标化发病率计算，据地区划分为10 个地区。中国、日本、以国家作为单位，余为东欧、北美、西欧、南美、南欧、澳大利亚、新西兰。其中中国占第四位，男、女性肺癌发病率分别为42.4/10 万和19.0/10 万，东欧、北美和西欧地区肺癌发病占头三位，男女肺癌发病率为65.7/10 万：8.7/10 万，61.2/10万：35.6/10万和50.9/10万：12/10 万，男女比例在中国为2.23：1，头三位肺癌地区的男女性别肺癌比例分别为7.55：1，1.72：1 和4.24：1，这些数字提示中国女性肺癌发
病率除北美外属较高者，且中国男女性肺癌比例早在20 余年前就徘徊在同样数字。以往90 年代之前北美男女肺癌的发病比例徘徊在4-5：1，近10 年才见女性肺癌比例增高，是否中国女性肺癌和它国相比发生有其特点，尚待进一步研究。
中国2002 年女性肿瘤新发病员数为866761例，女性肺癌新发病例数占总数的14.6%，为所有肿瘤的第二位；男性肺癌占总男性肿瘤的2.04%，为各肿瘤的首位。2005 年yang 氏报告中国女性肺癌的累积危险性自2000 年的5.1 增高到2005 年的5.7，而女性肺癌的累积危险性自2.3 增加到2.6，2000-2005年5 年来中国男性肺癌发病数增加了26.9%，女性增加了30.5%，这些均提示女性肺癌的重要性和趋势。上海市肺癌发病为全国各大城市之首，而中国大城市的肺癌发病又为全国之首，上海肺癌发病趋势有一定代表性，男女肺癌的20 余年来比例始终在2.2：1 左右。从上海市1972-2004 年33 年来上海市男女性肺癌发病率(按ICD-9 的部分计算)粗发病率和世界人口标化率计算变化百分比(PC)和年度变化百分比(APC)，以此来说明发病和时间趋势，这样可包括对不同时期率的改变大小和程度以及各种变化是否有统计学意义(图1)。
从图1 中可见男女性肺癌粗发病率逐渐上升，APC分别为1.723和2.036(P=0.000)，有统计学意义。而标化发病率在男性中33 年来有下降趋势，ASR=0.605，有统计学意义，而女性肿瘤ASR=-0.136无统计学意义，说明女性肺癌的肺癌发病时间趋势仍属可虑，有必要加强女性肺癌的防治及病因等研究。
二、 女性肺癌病因的特征
女性吸烟发生肺癌的危险性是否比男性为高，是个受人关注的课题。从流行病学调查研究结果吸烟和女性肺癌的相关大于男性，虽然仍属争论的问题，但有赞同的倾向。有报告同样是吸烟40 包年史，女性肺癌危险性高于男性，为27.6：9.6，同样条件下女性患肺癌危险性为男性的1.5 倍。控制年龄＞40岁、吸烟因素＞10 包年史的男女性各1200 例，作CT筛选活检证实肺癌，经逻辑回归分析，在同样条件下女性肺癌的危险因素较男性高2.7。也有报告未见阳性结果，如美国癌症学会1982-1988年随访31.2 百万吸烟者中，男性肺癌发生高于女性，22.3：11.9，同样在护士健康研究中6 万名以上女性和保健职业随访研究＞25000 名男性相比未见女性肺癌的危险性。结果的不同应虑及研究存在的偏差，如吸烟习惯，被动吸烟史的询问等可能混淆结果，均有待继续研究。家族肿瘤的聚集性早在1963 年就被提出，同样为不吸烟女性有家族肿瘤者患肺癌的危险因素明显高于无家族肺癌史者，OR 为9.8：15.1，提示家族肺癌史也为易感因素。
女性肺癌被认为具有和男性不同的生物学疾病，不论吸或不吸烟，女性肺癌中均以腺癌为主，占85%左右，此外，有独特病理特征和生物学行为的细支气管肺泡亚型腺癌，也多见于女性尤以吸烟者，较男性高2-4倍，亚洲国家中女性肺癌中70%为非吸烟者，同样均为不吸烟者腺癌为多，其中以女性高于男性2.5 倍，这些均提示女性肺癌可能存在其他因素如遗传、生物和内分泌因素等。有一点值得警惕的是既然吸烟为肺癌的促发因素，中国的烟草生产居世界首位，每年有2，5597.00 公吨，女性肺癌在21 世纪开
始的10 年将有可能进一步增高。
三、 女性肺癌易感分子因素的进展
女性肺癌易感因素为近年被众人注重的题目，同样吸烟水平下为什么会女性患肺癌的危险性高。在流行病学调查资料中未能有一致的结果。分子生物学技术和观念之发展，推进了女性肺癌易感因素的研究，提高了认识。
(一) 烟草致癌因子中多环芳香族碳氢化合物
烟草致癌因子中多环芳香族碳氢化合物，是主要的致癌因子，致癌代谢过程有二个酶对致肺癌很为重要。这些酶在女性遗传变异中和男性不同。
1. Ⅰ期酶(CYPIAI酶)是由CYPIAI基因编码的细胞色素P450酶，可活化多环芳香族碳氢产生高反应物质而与DNA结合形成DNA加合物，这种加合物水平和CYPIAI基因表达在女性吸烟者中高于男性，CYPIAImRNA也以女性为高。
2. Ⅱ期酶(解毒酶)和Ⅰ期致癌因子活化酶竞争抑制了自由基的形成也催化了反应中间物的逆转，使联合物失活，其水溶性强能更稳定的排出。Ⅱ期解毒酶最常见的多态为GSTM1(甘氨酸转换酶)，一般人群中基因缺失率40-60%，可能为易患肺癌率的标记，在女性吸烟者中GSTM1 基因缺失作用较高，烟草烟雾环境下有GSTM1，无效表型的女性患肺癌的危险性高于有GSTM1 表达者。
上述二种酶不论CYPIAI或 GSTM1 基因的多态性作用可能为女性吸烟者发生肺癌的病因。
(二) 胃泌素肽
胃泌素肽(GRP)是一种蟾皮素样肽在肺发育时可促使支气管上皮细胞生长，也可作用于新生细胞的增生。胃泌素受体(GRPR)在女性中表达高于男性，吸烟后更甚。女性非吸烟者GRPR mRNA表达为55%，少量吸烟(1-25包年)者表达率高达75%。男性不吸烟者表达率0%，少量吸烟者仅20%。提示女性危险因素高于男性。此外，肺成纤维细胞接触尼古丁后，也有GRPR mRNA增高现象，因此在吸烟女性中有双重加强危险作用。
(三) 性别中分子学的差异
烟草中致癌因子如多环芳香族碳氢和亚硝酸盐经靶组织内形成DNA加合物转录后发挥其生物作用，肺组织内有高水平稳定的加合物被认为是启动致癌因子的因素，不吸烟女性的DNA加合物高于不吸烟男性，同时女性的DNA修补容量也低于男性，这些为提高肺癌危险性提供了条件。女性吸烟者P53突变高于女性不吸烟和男性吸烟者。EGFR突变率也以女性肺癌高于男性，分别为20%和9%，其中女性腺癌更高达57%。此外，K-ras癌基因密码子12 突变多见于女性腺癌，男女性突变率分别为17%和26%，K-ras
阳性者几乎均见于女性吸烟肺癌病员，这可能和荷尔蒙雌激素的生长促进因子活动有关。
(四) 性别荷尔蒙差异
鉴于肺癌在男女性间有遗传和生化水平的不同，令人设想到可能和循环中雌激素调节有关。雌激素受体(ER)可分为二种，ERα 是一个配体活化转录因子，为排卵所需，在某些组织中如内皮细胞颗粒层细胞卵巢和肺内的量最高。ERβ和ERα相比有不同的功能区域，由一个中心DNA结合区来维持ERα和ERβ间的恒定，在C 端编码蛋白的有配体依赖转录活化功能(AF-2)，N 端编码蛋白有另一个转录活化功能(AF-1)，但为非配体依赖，由生长因子调节磷酸化活性，ERα 和ERβ 对求偶素的反应也有所不同，ERα求偶数可活化转录，ERβ 求偶数则抑制转录。至于这二个受体何者对女性肺癌发生重要尚无肯定结论，但倾向于和ERβ 有关。ERα 的阳性率范围相差较大的7%-97%，也由此影响了参考意义。ERβ 在腺癌的表达高于鳞癌，β 求偶数可促使非小细胞肺癌细胞株过度增生，且可为抗雌激素剂所阻断。肺内ERβ 表达和致癌因子代谢酶(Cyp1B1 和GSTT1)相关，这些提示肺癌的易感性。雌激素的信号通过ER 发生在血浆膜内引致ER和生长因子间相互作用，包括上皮生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子，在雌激素依赖方式下可激起ER的转录活性，在有EGF和ER的细胞中可促使细胞增殖及残存。
外源性和内源性雌激素在女性腺癌发生中的作用有不少研究，但仍存在分歧。病例配对研究资料中显示停经早(≤40 岁)患肺腺癌危险性低(OR=0.3)；用雌激素替代治疗则发生肺腺癌的危险性高(OR=1.7)；此外，雌激素替代治疗、吸烟均和肺腺癌有关(OR=32.4)；这些支持了雌激素易感肺腺癌的说法。然而也有研究表明未见相关，如Schabath[4]报告的大样本研究结果499例女性肺癌及519例年龄配对的对照组，在控制了年龄、种族、吸烟史、体块，停经史等因素后患肺癌的危险性降低了34%，Blackman的病例对照研究未发现其间关系，用雌激素替代治疗＞3 月的女性肺癌危险性仅为1.0。今后应再作前瞻性研究以求进一步了解吸烟、雌激素应用和肺癌的关系。
总之，雌激素可能在不同水平上涉及肿瘤的发生，包括ER受体，活化细胞增殖通道等作用，也可能经代谢活化了反应性中间体，这些今后需 研究雌激素在肺癌中的作用机制，积累更多资料包括流行病学、分子生物学、雌激素等。
四、 女性肺癌的病理类型、期别和分子生物学
2002-2004 年上海市肺癌发病[3]ASR为30%，男女分别为81.65/10万和33.73/10 万，实际发病数男女肺癌分别为16475 例和6721 例，总数为23196例。资料来自上海市慢病中心，承担全市恶性肿瘤登记工作，由上海全死因登记报告系统所获得的2002~2004 年恶性肿瘤病人死亡个案资料，据上海市卫生局颁布的上海市恶性肿瘤报告办法，全市共173 家具肿瘤诊断能力的医院参与恶性肿瘤报告卡，对象为上海市户籍的肿瘤病员发病资料，由经培训的专人进行资料补充填写肿瘤发病卡报告，资料统计时间截止到2005 年6 月30 日，一经报告由各级慢病中心和社区服务中心核实建立随访表，由社区医师规范化管理，收集生存情况和生活质量以及病员进一步诊断、治疗、转移、复发等信息，上海市人口资料来自上海市公安局定期发布人口数和人口构成，疾病分类编码采用ICD-10(国际疾病分类第10版)，肿瘤类型编码用ICD-0-2(国际疾病肿瘤学分类第二版)，率的标准化采用世界标准人口。统计按国际癌症研究中心IARC和全国肿瘤验证规范计算相应的统计指标，线性回归模型配合利用SPSS统计软件。
(一) 女性肺癌的病理类型
人群中共8981 例有病理类型记载，小细胞肺癌最少占5.7%，而腺型最高5291 例，占58.9%。其中女性肺癌有86.1%为腺癌，鳞癌明显为低，仅11.1%。男性中腺癌也明显较高，占47.9%，超过以往占男性肺癌首位的鳞型，45.3%，提示和以往报告相比不论男女腺型肺癌明显增高，女性更为突出。虽有61.3%病理不明显患者的男女构成差异进行的Z 检验，P=0.91，提示数据库的缺失是随机的，未缺失数据有代表性，结果是可信的。
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编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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