姜文奇教授：霍奇金淋巴瘤的诊治进展
中山大学附属肿瘤医院
姜文奇
霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma， HL)是起源于淋巴造血组织的恶性肿瘤，多见于欧美等西方发达国家，每年新增病例 3-4/10 万，而我国和日本的发病率较低，占恶性淋巴瘤的 8%左右，其发病与 EB病 毒 或 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 感 染 、 遗 传 等 因 素 有 关 ， 典 型 的 病 理 学 改 变 为 巨 大 的 霍 奇 金 和Reed-Sternberg(HRS)细胞。同非霍奇金淋巴瘤相比，HL 的治疗效果较好，治愈率较高，但治疗相关的远期并发症是进一步提高疗效的主要障碍。本文拟对 HL 诊断和治疗的进展作一简要综述。
一、HL 的诊断
(一) 病因诊断
病毒病因学说认为HL是感染普通病毒一段时期以后所发生的一种疾病，同时感染病因学与HL的临床特征有关，例如发热、盗汗、体重减轻和血沉增加等，关系最密切的是EB病毒(EBV)、HIV和麻疹病毒(MV)。有研究显示：在美国和北美洲有30%的HL患者EBV核酸和蛋白(+)，在一些发展中国家，如非洲、亚洲和拉丁美洲EBV核酸和蛋白的阳性率将近100%。在感染HIV的患者中HL的发病率呈上升趋势。HIV导致淋巴瘤是仅仅与普通的免疫缺陷有关，还是HIV特殊的蛋白所致，或是HIV导致的免疫失调引发的淋巴瘤到目前为止还不是很清楚。最近的关于在怀孕期间或围产期暴露于MV与HL发病的流行病学研究证实了MV 和HL之间有关的假设。其它可能的致病因素还有遗传倾向、社会因素等。
(二) 病理诊断
在组织病理学方面，目前公认的是"WHO霍奇金淋巴瘤分类(2000)"。与1994年欧美修订的REAL分类法相比，该分类系统将结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)作为一种新的病理类型从淋巴细胞为主型中分离出来，而其它四种归为一个类型，即经典型(cHL)。cHL的标志是巨大的HRS细胞，占受累组织浸润细胞的＜1%，通常散在于由T、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及其它类型细胞组成的肿瘤微环境中，其来源仍不十分清楚，由于几乎所有来源于经典型病例的HRS细胞均带有克隆和突变的免疫球蛋白基因重排，因此推测其来源于转化的成熟B细胞。极少部分cHL是T细胞来源的。由于传染性单核细胞增多症、成熟B、T 细胞淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤等肿瘤也可见到HRS样细胞，因此它不能作为确诊cHL的依据。只有在合适的细胞背景中检测到免疫表型为CD30+，CD15±， BSAP weakly +，CD45RA－的HRS细胞才能考虑cHL的诊断。NLPHL与cHL明显不同，它的肿瘤细胞称作淋巴和组织细胞(L&H)，具有特征性折痕，核仁不明显，细胞核呈扭曲、分叶状，即"爆米花(popcorn)样"特征，而典型的HRS细胞罕见。L&H细胞带有重排的免疫球蛋白可变区基因－B细胞标志，免疫表型CD20＋，CD15-，CD30-(成熟B细胞)。由于L&H细胞在肿瘤克隆扩增过程中常常出现体细胞突变，因此目前认为它可能来源于正在发生体细胞超突变的生发中心B细胞。
(三) HL的分期诊断和预后风险评估
HL的分期诊断是基于Ann Abor分类，该系统包含了预后因子，如受累解剖部位的数量和位置、巨块样淋巴结病变、病变结外侵犯范围和横膈下受累。准确的分期诊断需要腹部B超、颈、胸、腹及盆腔CT扫描、骨髓细胞学和活检以及骨的放射性核素显像。PET/CT在分期中的价值尚未确定，因其阳性预测价值较低，活动性HL、胸腺增生和任何部位的炎症难以用PET鉴别。根据患者具有的危险因子进行分组诊断对于治疗和预后评估十分重要。欧洲的德国霍奇金研究组(GHSG)将HL患者分为三个风险组：早期预后好、早期预后不好(中期)以及晚期HL。而北美采用的是两组分类系统：局限期和晚期HL。
二、HL 的治疗
目前，放射治疗和联合化疗可以使80%的患者获得长期无病生存。随着治愈率的增加，治疗相关的晚期毒性亦明显增加，特别是年轻患者。主要的治疗相关晚期毒性有二次肿瘤(特别是肺癌、乳腺癌等实体瘤)和心血管疾病(如左心室功能不全和冠心病)。有报道称：20、30年后患者死于治疗相关毒副作用的风险甚至高于死于疾病本身的风险，所以当前及今后一段时间HL治疗的挑战是如何在维持或进一步提高HL治愈率的前提下尽量减少治疗相关毒性。为此众多研究者在尽量减少化疗周期数、降低放疗剂量或照射范围，以及寻找新的靶向治疗等方面进行了广泛的研究。
(一) 早期预后好的 HL
长期以来，扩大野(包括所有受累部位和邻近淋巴结区域，EF-RT)放射治疗被认为是该组患者的标准治疗，但有 1/3 的患者最终复发，其随后的 10 年生存率仅 60%。为了获得更好的疗效，人们对两种不同的策略进行了测试：增加放疗剂量或放疗前加入短周期的化疗。众多临床研究均证明：放疗前加入化疗不仅可提高治疗效果，而且可减少放疗范围和剂量，将扩大野减为受累野(IF-RT)放疗。因此目前普遍接受的标准治疗方案是 2－4 周期 ABVD＋30Gy IF-RT。因复发率较高，目前暂不推荐单用联合化疗治疗早期 HL。
(二) 早期预后不好的 HL 治疗
放化疗联合被公认为该组患者的最佳治疗模式，但哪种联合方案最为有效仍存在争议。尽管 4 周期ABVD＋30 Gy IF-RT 被推荐为标准治疗方案，但仍有 5%患者经该方案治疗后疾病进展，15%患者 5 年内复发，这促使研究者目前正在探索一些更强的治疗方案，包括：Stanford V 方案(12 周)，BEACOPP 剂量爬坡方案(BEACOPP Escalated)等。
(三) 晚期 HL 的治疗
目前ABVD仍然是晚期HL的标准化疗方案，但其长期治疗效果仍然不令人满意，随访14.1年，无失败存活率仅47%，总生存率59%。目前各个研究组正在开发新的治疗方案来改善晚期HL的治疗效果，包括寻找新的有效药物，增加原有方案的剂量密度或剂量强度。目前正在测试的方案有：Stanford V、MOPPEBVCAD、VAPEC-B、ChlVPP/EVA 或BEACOPP等，其中GHSG开发的BEACOPP基线或爬坡方案疗效似乎较好。该方案删去COPP/ABVD方案中的长春碱和达卡巴嗪，而加入依托泊甙，组成BEACOPP基线方案，同原方案相比，尽管剂量相当，但由于化疗间期缩短，因此剂量密度加强。通过增加环磷酰胺、阿霉素和依托泊甙的剂量而形成的BEACOPP剂量爬坡方案同基线方案相比，化疗强度进一步加强。HD9试验已证实了BEACOPP剂量爬坡方案疗效最佳， 由于考虑到治疗相关副作用，如继发性白血病，使得晚期患者的存活率很难改善，GHSG正在进行HD12试验，观察降低剂量后的BEACOPP剂量爬坡方案和放疗联合是否会影响疗效，即8×BEACOPP剂量爬坡方案与4×BEACOPP剂量爬坡方案＋4×BEACOPP基线方案相比较，加或不加巩固性放疗。最近的中期结果分析显示：无论放疗组和化疗组，两种方案在FFTF 和 OS 上 均 无 差 异。 另 一 项 正 在 进 行 的 HD15 研 究 则 引 入 了 一 种 BEACOPP 方 案 的 变 异 体BEACOPP-14，其剂量与基线方案相似，仅强地松剂量减少，但剂量密度加大。患者被随机分配至标准组(8×剂量爬坡)和两个实验组(6×剂量爬坡和8×BEACOPP-14)，另外的放疗仅给予有＞2.5cm PET阳性残留病灶的患者。除了传统的剂量强度增加方式以外，也有人试图通过应用大剂量化疗＋干细胞移植作为一线治疗来提高晚期患者的疗效，但目前资料显示疗效并不优于常规化疗。
关于有效化疗后的巩固性放疗的作用目前受到质疑，一项meta分析显示：虽然在肿瘤控制率方面单独化疗与联合治疗模式并无差异，但前者的OS明显优于后者。Aleman等的研究则认为只有化疗后部分缓解的患者才可能从随后的放疗中获益。放疗是否仅适合于化疗后未获得完全缓解的晚期HL患者是目前尚未回答的问题，有待今后进一步研究来证实。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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