王健民教授：造血干细胞移植治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤
第二军医大学长海医院血液科 中国人民解放军血液内科中心
王健民
恶性淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，其发病率近年来呈上升趋势。根据组织病理学的不同，恶性淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。有资料提示我国沿海地区的发病率和死亡率高于内地，经济较发达地区高于经济欠发达地区，发病年龄曲线高峰在 40 岁左右，淋巴瘤中 HL 所占的比例(仅约 10%)低于欧美国家，在 NHL 中滤泡型所占比例较低，侵袭性占多数，据有关资料，我国的 T 细胞淋巴瘤比例高于欧美国家。
恶性淋巴瘤病理类型复杂，国际预后指数(IPI)根据年龄、临床分期、结外浸润的部位多少、ECOG生存状态和血清 LDH 水平，将侵袭性恶性淋巴瘤分为低危(0~1)、低中(2)、高中危(3)和高危(4~5)等类型。曾有学者比较了低危和高危患者的缓解率和 5 年总体生存率，低危 IPI 87%CR，5 年 OS 73%，可用常规化疗治疗，而高危 IPI CR 率仅 44%，5 年 OS 26%，需要用更强的治疗方法。目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善淋巴瘤患者的长期无进展生存率，延长生存期。对于复发患者，自体造血干细胞移植(ASCT)已经成为的标准治疗方法，但能否作为初诊患者的一线治疗尚存在争议。本文对近年来的进展作一介绍。
一、自体干细胞移植治疗侵袭性恶性淋巴瘤
(一) 自体造血干细胞移植作为 NHL 的一线治疗
目前对自体造血干细胞移植作为弥漫大细胞淋巴瘤的一线治疗仍然存在争议。大剂量放化疗加自体造血干细胞移植后约 40%~70%的患者最终复发，而移植预处理等强烈放化疗的治疗相关毒性和费用增加，同时在患者选择、移植的时机等方面均需要积累更多的资料。复发原因可能与移植物中或体内存在残留淋巴瘤细胞有关，可采取 CD34+细胞分选等体外净化、美罗华等单克隆抗体体内净化以及移植前尽可能降低肿瘤负荷、移植后免疫治疗维持等方法提高疗效。
目前常用的预处理方案主要有三大类。含 TBI 的方案、大剂量 BCNU 为基础的化疗方案(BEAC，BEAM，CBV)和以马利兰为基础的化疗方案(BuCy，BuVP16)等。IBMTR 进行的一项研究提示 TBI 为基础的方案 TRM 较高，但复发率较低。
大剂量化疗联合自体造血干细胞移植作为 DLBL 的一线治疗，几个随机对照多中心研究的结果不一致，可能与入选标准、移植前治疗的强度及疗程数不尽相同有关。
意大利学者报道了早期 ASCT 作为进展性高危 NHL 一线治疗的多中心随机对照研究结果，150 例高危进展性 NHL，75 例用标准 MACOP-B，75 例行短程 MACOP-B(8 weeks)，然后进行 HDT+ASCT，中位随访时间 24 月，CR 率分别为 68%和 76%，认为对高危的初治 NHL，短时间化疗后进行 HDT-ASCT并不比常规化疗的效果好(Artelli M, et al. J Clin Oncol, 2003, 21:1255-1262.)。Kaiser et al 报道的德国高度恶性淋巴瘤研究组的一个类似研究亦有相似发现， 例 NHL 随机分为 CHOPE 组(5 疗程)和 CHOPE+ASCT312组(3 疗程+BEAM+ASCT)，结果两组在总 CR 率(62.9% vs. 69.9%)， 年 OS(62%vs.63%)、3EFS(49%vs.59%,P=0.22)方面均无统计学差异。即使去除 Burkitt's NHL、淋巴母细胞 NHL 及单纯统计中高危的患者，亦无明显差异(JCO, 2002, 20: 4413-4419.)。
另一些研究结果则认为大剂量化疗和自体移植明显优于常规化疗。骨髓移植登记组报告一组 101 例侵袭性淋巴瘤，均为国际预后指数积分 2 分，进行 CHOP 方案和大剂量化疗+自体干细胞移植治疗的对照研究，中位随访 25 个月, 大剂量 BEAM+自体移植 EFS 为 57%，而 CHOP 化疗组为 29%。van Imhoff 等(JCO2005)报道了荷兰研究组的多中心研究结果，147 例高度侵袭性(80%为 DLBL，77% IV 期)预后差的淋巴瘤患者分为 2 组，一组用大剂量诱导化疗 1 疗程 CHP(CTX 4g/m2，DOX 70mg/m2，PRED 100 mg 5天)，1 疗程 EMP(VP16 2 g/m2，Mit 30 mg/m2，PRED 100 mg 5 天)，其后行 BEAM+自体移植。另一组在大剂量序贯治疗前加用 3 个疗程强化的 CHOP(CTX 到 1g/m2，Dox 70 mg/m2，VCR 2 mg，Pred 100mg，5天， 2 周重复)，每结果移植前 CR 率分别为 14%和 28% (P =0.03)。 年 OS 分别为 21% vs.50% (P =0.007);4EFS 15% vs. 49% (P =0.0001)，DFS34% vs. 74% (P =0.008)，提示移植前给予足的化疗减低肿瘤负荷，对获得较好的治疗结果至关重要。Milpied N et al 发表在 NEJM (350:1287~95,2004)上的法国多中心随机研究结果也显示自体移植作为一线治疗的优势。207 例初治中高度危险性的 NHL(不含 FL 转化的 NHL 和Burkitt's NHL)随机分为两组，一组常规 CHOP 8 疗程，另一组给予强化的 CHOP(CTX 1.2g/m2,EPI 100mg/m2，VDS 3 mg/m2，PRED 80 mg/m2 5d), 获 PR 以上者给予 MC(MTX 3g/m2 d1, Ara-c 100 mg/m2, d1~ d5),继以BEAM+ASCT。自体 PBSC 在第 1、2 疗程时采集。结果大剂量组有明显的生存优势，5 年 EFS 分别为 55%和 37%(P=0.037)，OS 为 71%和 56%(P=0.076)。分层分析后发现，高中危(IPIaa)的患者接受大剂量治疗有更明显的生存优势，5 年 EFS 分别为 56%和 28%(P=0.003)，OS 为 74%和 44%(P=0.001)。加拿大的 Stewart 等报道了 55 例中高危的 NHL，92%为 DLBL NHL，IPIaa≥2，先用标准 CHOP 治疗 1 疗程，然后用 DICEP 方案行大剂量化疗(CTX 5.25 g/m2, VP16 1.05 g/m2, cis 105 mg/m2)，再以 BEAM+ ASCT，中位随访 49 个月, 4 年 EFS 和 OS 分别为 72% (95% CI＝60%-84%)和 79% (95% CI = 69%-90%) (Blood, 2006,107,4623-4627)。以上结果均提示对于中高危的 NHL，用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，是可行选择之一，移植前给予充分的治疗有积极的意义，对于中高危(IPI)的患者尤其有意义。但造血干细胞移植的时机、移植前治疗的疗程及治疗强度、适合移植的人群、以及与单抗治疗的关系等，有待于进一步的临床研究确定。
(二) 自体移植作为复发侵袭性 NHL 的首选治疗
ASCT 对复发的 DLCL 的疗效较为肯定，PARMA-国际多中心随机临床研究观察了 109 例 CR 后首次复发的患者，对 2 疗程的 DHAP (dexamethasone, cytarabine, cisplatin) 有反应者，随机进入大剂量化疗或继续进行 DHAP，结果 5 年无进展生存率分别为 51%和 12%，总生存率为 53%和 32%，结果提示，大剂量化疗+自体移植对这类患者是一个较好的治疗选择。
(三) 体内外净化在移植治疗 NHL 中的作用
体外净化目前仍主要用 CD34+细胞分选的方法，但其确切疗效和生存优势尚待可靠临床资料的证实；体内净化主要是应用抗 CD20 单克隆抗体或抗 CD52 单抗，已有较多资料提示，应用抗 CD20 单抗美罗华在造血干细胞动员中及在预处理方案中对长期生存有益。我们在 1999 年 7 月～2007 年 1 月应用纯化的自体 CD34+外周血干细胞移植共 19 例患者，采用 CTX+VP16+G-CSF 方案动员，利用 CliniMACS 免疫磁珠方法进行 CD34+细胞分选。结果 CD34+细胞纯度(85.28±11.88)%，回收率(62.90±17.49)%，回收时细胞活率＞99.0%，共输入纯化的 CD34+细胞数(3.97±1.74)×106/kg。所有患者移植后造血功能均顺利重建，中性粒细胞恢复 0.5×109/L 的时间为移植后 13.84±4.62 天，血小板恢复 20×109/L 的时间为移植后 13.84±5.30天。中位随访 29(2~76)个月，复发率 31.6%(6/19)；死亡率 21.1%(4/19)； 年、 年的预期 DFS 分别为 86.27%、2369.02%。随访 3 年未复发的 7 例患者，均无病存活至今，中位随访 60(40~76)个月。提示纯化的自体 CD34+外周血干细胞移植治疗淋巴瘤和骨髓瘤安全有效。但结果有待于临床研究验证。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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