李晔雄教授：结外粘膜相关淋巴瘤的病理、临床和治疗
中国医学科学院肿瘤医院放疗科
李晔雄
边缘带B细胞淋巴瘤包括三种病理类型：结外粘膜相关淋巴瘤，结内边缘带B细胞淋巴瘤和脾边缘带B细胞淋巴瘤。三种病理类型具有明显的临床特征和不同的预后，治疗原则也有所不同。早期结外粘膜相关淋巴瘤以放射治疗为主。
一、边缘带和边缘带细胞
淋巴结、脾和结外淋巴组织的次级淋巴滤泡组成了两个形态学和功能相同的区域：滤泡中心和套细胞，后者组成淋巴冠和边缘带。边缘带在脾脏白髓、派氏集合淋巴结等次级淋巴组织和肠系膜淋巴结中得到了很好发育，但在除肠系膜淋巴结以外的其他淋巴结发育差，极少见明显的边缘带形成。边缘带包括了一组特别的淋巴细胞，称之为边缘带B细胞，细胞特征为胞质丰富，核苍白而不规则，核位于细胞中央。边缘带B细胞类似于滤泡中心细胞，又称之中心细胞样细胞。边缘带在大部分外周淋巴结发育欠佳，但在反应性淋巴结炎中常见。边缘带位于或接近于被膜下淋巴窦，这些增殖区域的部分细胞和单核细胞样特征的B细胞相似。
二、粘膜相关淋巴组织概念
粘膜相关淋巴组织(mucosal-associated lymphoid tissue， MALT)的概念最早由免疫学家提出，主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道粘膜固有膜和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结、阑尾等。MALT包括三部分：(1)鼻相关淋巴组织(nasal-associated lymphoid tissue， NALT)包括咽扁桃体、腭扁桃体、舌扁桃体及鼻后部其他淋巴组织；(2)肠相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue， GALT)包括派氏集合淋巴结、淋巴滤泡、上皮间淋巴细胞和固有层淋巴组织等；(3)支气管相关淋巴组织(bronchial-associated lymphoid tissue， BALT)主要分布于肺叶的支气管上皮下，其结构与派氏集合淋巴结相似，滤泡中淋巴细胞受抗原刺激常增生成生发中心。除胃肠道和支气管外，其他部位如腮腺、甲状腺和肺等有相似的结构。这些结外MALT淋巴瘤有共同的病理特点，在病理、免疫学和临床表现上不同于其他惰性B细胞淋巴瘤。
三、边缘带B细胞的免疫表型
边缘带B细胞的免疫表型和单核细胞样B细胞大部分相似，两者都表达B细胞抗原：CD20和CD79a阳性，但缺乏CD5、CD10、CD23和CD43表达。然而，边缘带B细胞通常表达IgM和Bcl-2，而单核细胞样B细胞缺乏IgM和Bcl-2表达。边缘带B细胞IgD低表达或阴性，这点有别于套区淋巴细胞IgD强表达。其他抗原表达为ALP、CD21/CD35和CD3阳性。MALT淋巴瘤缺乏CD5和CD10的表达可鉴别结内慢性B细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和中心细胞淋巴瘤。
四、边缘带B细胞淋巴瘤病理分类
在REAL分类中，边缘带B细胞淋巴瘤被认为是一种具有明显临床病理特征的B细胞来源NHL，它包括了淋巴结外边缘带B细胞淋巴瘤(MALT型惰性B细胞淋巴瘤)和淋巴结内边缘带B细胞淋巴瘤。后者又被描述为单核细胞样B细胞淋巴瘤，最近的研究表明，结内和结外边缘带B细胞淋巴瘤有不同的形态学、免疫表型和临床特点。脾边缘带B细胞淋巴瘤的形态学、临床特点和前两者有明显差别。因此，结内边缘带B细胞淋巴瘤和脾边缘带B细胞淋巴瘤在REAL分类中作为一种建议分类。在新的WHO分类中，将边缘带B细胞淋巴瘤分为三种独立病理类型：MALT型结外边缘带B细胞淋巴瘤，淋巴结MZCL和脾MZCL。
五、结外粘膜相关淋巴瘤的临床特点
结外粘膜相关组织(MALT)淋巴瘤占所有淋巴瘤的4%-13%。最常见的原发部位为胃肠道，占全部MALT淋巴瘤的45%-56%。其他较常见部位包括肺、眼和结膜、甲状腺、腮腺、皮肤和乳腺等。66%-74%的病人为I-II期。同时发生多部位MALT淋巴瘤约11%-23%。MALT淋巴瘤可转移至远处淋巴结和其他血液系统如骨髓、肝或脾，但外周淋巴结转移相对少见。中位年龄60岁，以女性多见。放疗是I-II期结外MALT淋巴瘤最重要的治疗手段，既可取得非常好的疗效，又可保留器官功能。在最近的大宗文献报道中，早期结外MALT淋巴瘤单纯放疗的5年生存率达95%以上，无病生存率为77%。
(一) 胃肠道MALT淋巴瘤
胃肠道是最常见的原发部位，占全部MALT淋巴瘤的50%，其中又以胃原发最常见。胃MALT淋巴瘤常局限于胃，发病年龄较大，中位年龄约60-69岁。最常见的症状为上消化道出血、上腹疼痛和消化不良，B组症状极少见。最常受侵的部位为胃体部(64%)，其次为胃窦(43%)。20%-30%的病人表现为胃内多灶性病变。肿瘤常位于粘膜下，有时显弥漫性改变。未形成明显肿块时，应在内镜检查时做多点随机活检，以提高诊断的准确性。此外，活检后应常规做免疫组化检查，包括幽门螺杆菌染色检查。
(二) 眼眶
非胃肠道原发部位MALT淋巴瘤最常见的部位为眼附件，包括结膜和眼软组织。虽然有很多研究报道原发眼NHL，但大部分将MALT淋巴瘤和其他病理类型一起报道。因此，眼MALT淋巴瘤的临床表现和治疗资料较少。
MGH于1974年至2000年治疗的48例眼附件MALT淋巴瘤中，75%的病例局限于眼眶，10%的病例同时发生双侧眼眶受侵。在眼眶，最常受侵的部位为眼眶内软组织(70%)，结膜(40%)，和泪腺(20%)。由于眶内受侵常见，建议做CT和MRI扫描明确病变范围。
(三) 腮腺和涎腺
涎腺通常缺乏淋巴组织，慢性炎症导致淋巴组织聚集和增生。涎腺MALT淋巴瘤常以良性淋巴上皮样病变肌上皮涎腺炎(Myoepithelial sialadenitis， MESA)为背景。MESA和干燥综合征(Sjogren's syndrome)有关，临床特征为干性角膜结膜炎、粘膜干燥、面部毛细血管扩张和双侧腮腺增大。女性中伴有干燥综合征的病人，淋巴瘤的发生率是未患该疾病女性的43.8倍。
任何大涎腺或小涎腺都可发生MALT淋巴瘤，最常侵犯的部位为腮腺。病人常有长期腮腺肿大。双侧受侵少见，大部分病人伴有干燥综合征。
(四) 肺
原发肺淋巴瘤极少见，约占结外淋巴瘤的1.1%，最常见的病理类型为MALT淋巴瘤。大部分病人无症状，常在胸部体检时发现，常见的症状包括咳嗽、气短、胸痛和咯血。X光片上表现为结节或肿块，大部分病例为单发，5%-10%的病人为多发肿块。肺原发MALT淋巴瘤通常在手术后才能得到明确的病理诊断，治疗原则包括手术、放疗和化疗。
(五) 其他部位
其他部位淋巴瘤包括甲状腺、乳腺和皮肤等，上呼吸道MALT淋巴瘤极少见，可见于鼻咽、喉、气管，其他部位包括胸腺、胆囊、肝、前列腺、肾、颅内硬脑膜和直肠等。放射治疗是有效治疗方法，并可保留器官功能，早期病人不需合并广泛手术和化疗。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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