林桐榆教授：2007 年淋巴瘤的诊断和治疗进展
中山大学肿瘤医院内科
林桐榆
林桐榆教授
PPT小结
恶性淋巴瘤是一种较常见的恶性肿瘤，在我国常见恶性肿瘤中已占第 8 位，分霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's disease，HD)和非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin's lymphoma，NHL)两大类。随着对淋巴瘤研究的深入发展，目前对其病理诊断分型、分期、治疗方法和残留病灶诊断评价等多方面均有了较大的进展，对提高淋巴瘤的治愈率有很大的意义。以下是 2007 年以来(主要为今年 ASCO 会议)淋巴瘤的主要进展。
一、PET 在淋巴瘤疗效评价中的应用和淋巴瘤疗效评价的新修订标准
国际淋巴瘤影像学小组根据已发表的 PET 文献以及专家们在 PET 应用于淋巴瘤临床中的经验达成了共识，发表于 2007 年 2 月的 JCO 杂志上。共识认为淋巴瘤治疗结束后的 PET 扫描检查，应至少在化疗或免疫治疗结束 3 周以上，最好为 6-8 周进行；放疗或同时放化疗的则为 8-12 周；治疗结束时，单靠视觉评估足以判定 PET 结果为阳性或阴性；而判断任何部位最大横径大于 2 厘米的残余病灶的 PET 活性时，推荐以纵隔血池活性作为背景参考；较小的残余病灶或正常大小的淋巴结(如小于 1×1 厘米)，如果其代谢活性高于周围组织，应被视为 PET 阳性。共识也同时制定了肝、脾、肺和骨髓组织 PET 活性的特定判定标准。专家共识强烈推荐使用衰减校正的 PET 扫描。在治疗过程中用 PET 扫描进行疗效监测仅限于临床试验或作为前瞻性研究的组成部分。
以共识为基础，德国淋巴瘤协作组织发起了对 1999 年 IWG 制定的淋巴瘤疗效评价和预后评估的指南更改，形成了 IHP 淋巴瘤 2007 淋巴瘤疗效评价新标准。新标准对 IWG 原则最大的修改是在疗效评价中引入了 PET-CT 扫描检查，认为典型嗜 FDG 的淋巴瘤，在治疗前没有进行 PET 扫描或 PET 扫描阳性的患者，只要治疗后 PET 显示残留病灶阴性，无论病灶大小，均认为达到 CR；新的淋巴瘤疗效评价标准沿用原 CR、PR、SD、疾病复发或 PD，但取消了 CRu 的标准；新指南在定义淋巴瘤的疗效方面结合了PET、免疫组化和流式细胞仪等技术，同时提供了各种研究终点。疗效评价新标准已经在 2007NCCN 淋巴瘤治疗指南中应用。
二、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗进展
2002 年，Coiffier 等在 NEJM 上报告了 R-CHOP 治疗老年 DLBCL 的随机 III 期多中心临床研究结果(LNH98-5)。今年的 ASCO 会议上，研究者更新了该研究的 7 年随访结果。该研究共入组 399 例患者，年龄范围 60 到 80 岁(中位年龄 69 岁)，60%患者属于 aaIPI 2 或 3 分，治疗前随机分组 197 例患者接受 CHOP化疗，202 例患者接受 R-CHOP 化疗(均为 3 周方案，计划 8 疗程)。结果证实了 R-CHOP 组比 CHOP 组在无事件生存率、无进展生存率、无病生存率和长期生存率方面均有明显的优势，说明老年患者的治疗措施应与年轻患者一样的积极。研究同时发现，在病理上 BCL-2 蛋白阳性或阴性表达的患者中，R-CHOP组的无进展生存率(PFS)均优于 CHOP 组；而总生存率方面，BCL-2 蛋白阳性的患者，R-CHOP 组优于CHOP 组，而 BCL-2 蛋白阴性的患者两组无明显差别(P=0.27)。但在 R-CHOP 组中，有骨髓侵犯或大肿块者疗效仍然较差。
为了探索老年 DLBCL 患者使用 Rituximab 维持治疗的价值，E4494/C9793 进一步研究了 415 例老年患者的治疗情况。该研究采用了 2×2 交叉设计，随机接受 CHOP 或 R-CHOP 方案治疗，有效后分别予Rituximab 维持治疗(MR)或观察(OBS)。中数随访 6 年，各组患者的 FFS 分别是 CHOP+MR 44%，CHOP+OBS 35%，R-CHOP+MR 47%，和 R-CHOP+OBS 40%；两组(CHOP 和 R-CHOP)中，维持治疗和观察组的总生存率均无差异；CHOP 组患者接受维持治疗后的 TTF 比观察组延长(5.2 年和 1.6 年，P=0.0004)，R-CHOP 组 TTF 两者无差异。结果认为 CHOP 治疗的患者接受维持治疗可以延长 TTF 但不能改善 OS。
DLBCL 包括 GCB 和 ABC 两种预后不同的亚型。两个亚组患者接受 CHOP 治疗后，在治疗反应率和生存率方面都存在显著差异，然而在标准化疗方案中加入 Rituximab 对于两种亚型预后的影响尚不明确。中山大学肿瘤医院林桐榆等的研究发现，接受 R-CHOP 治疗的患者，两个亚组患者的 CR 率和总生存均无差异， GCB 组用 Rituximab 对生存期的改善程度明显低于 Non-GCB，但这一结果在去年的 ASCO 会议上报道；今年欧洲的 Heidi Nyman 等发表在 Blood 的研究也证实了该研究结果，采用 R-CHOP 化疗后，两组患者的总生存无差异；但在 2007 的 ASCO 会议上，K. Fu 等人研究 214 例 DLBCL 患者，其中各有107 例接受 CHOP 或 R-CHOP 化疗，结果认为 R-CHOP 明显改善了 GCB 和 ABC(即 non-GCB 亚组)的预后。该结果需要进一步的多中心前瞻性随机研究证实。
R-CHOP 方案改善了 DLBCL 患者的预后，但是尚无充分数据研究 R-CHOP 对淋巴瘤患者 CNS 侵犯的影响。D. Villa 等人分析了 435 例 DLBCL 患者的 CNS 复发和预后因素情况。患者均为 16 岁以上的晚期患者，或早期但伴睾丸侵犯，治疗前排除 CNS 侵犯。其中 125 例接受 CHOP 化疗，310 例接受 RCHOP化疗。共有 28 例患者出现 CNS 复发，CHOP 组 11 例，R-CHOP 组 17 例，两组没有明显差别。两组患者中出现 CNS 复发以后的中位生存期相似。多因素分析发现睾丸或肾侵犯，IV 期是出现 CNS 复发的独立危险因素。结论是加用 Rituximab 未能降低 DLBCL 患者发生 CNS 复发的危险。
Bortezomib(万珂)是一种对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤有效的蛋白酶体抑制剂，可增敏标准的化疗方案并提高疗效，这些作用与 NF-kappaB 信号通路有关。J. P. Leonard 等报告一项剂量递增 Bortezomib+标准 CHOP-Rituximab 治疗 40 例 DLBCL 患者的研究。初治 DLBCL，接受 CHOP-21+Rituximab(375 mg/m2每疗程)加 Bortezomib，分别为 0.7 mg/m2，1.0 mg/m2 或 1.3 mg/m2，每疗程 d1、4 使用；患者的中位年龄为 58 岁，88%分期为 III/IV，73% LDH 水平升高，88%IPI 评分≥2 分；中位随访 21 个月，ITT 人群的 ORR率为 90%，CR/Cru 率为 68%；可评价患者的 ORR 为 100%，CR/Cru 率为 75%；40 例患者的 2 年 PFS 为72%；主要毒性反应中，5%为 3 度外周神经毒性，血液学毒性包括 15% 4 度血小板减少和 15% 4 度白细胞减少症，4 例患者(3 例超过 75 岁，均为 IPI 高危患者)在第一次评价之前死亡。结果认为 Bortezomib 和CHOP-R 联合治疗高危的 DLBCL 疗效令人鼓舞，但应注意毒性反应。
LNH98-B3 GELA 研究探索了 Rituximab 用于高危 DLBCL 干细胞移植支持下的大剂量化疗后的维持治疗。该研究的另一项目标是比较 ACE 方案与标准 ACVBP 方案诱导化疗的效果。年轻 DLBCL 患者随机接受 ACE 和 ACVBP 方案化疗，分别为 237 和 239 例，两组的 CR 率没有差别，死亡率均为 4%；在诱导化疗后有 331 例患者接受了大剂量化疗，其中 269 进行再随机分组，治疗后 139 例患者接受 Rituximab治疗，另外 130 例患者观察；中位随访 4 年，维持 Rituximab 治疗组患者倾向于获得较好的 EFS，但无统计学意义(80%和 71%，P=0.098)，提示大剂量化疗后 Rituximab 维持治疗有可能延长缓解期。化疗敏感复发的 DLBCL 患者是接受造血干细胞移植化疗的适应症。Vose 等探索在干细胞移植支持下 131I tositumomab+BEAM 治疗复发或高危 DLBCL。共有 40 例患者入组，中位年龄 54 岁，并且平均接受过 2 个方案的化疗，88%的患者使用过 Rituximab。采集干细胞后，首先接受 75 cGy 全身电子线照射和131I tositumomab 治疗，之后进行标准 BEAM 诱导和移植；中位随访 28 月后，78%患者获得 CR，3 年 PFS达 70%，OS 达 81%。结果认为增加了 131I tositumomab 治疗后，与常规 BEAM 化疗相比没有增加毒性，目前正在进行 III 期临床研究。
三、Burkitt 白血病/淋巴瘤(BL)Burkitt
淋巴瘤是发病率低但高度恶性的淋巴瘤，其特征是肿瘤细胞增殖比率高。其标准化疗是高强度多药联合化疗，但治疗相关毒性和死亡率较高，尤其多见于老年患者。由于调整剂量的EPOCH-R(DA-EPOCH-R)对细胞增殖比率高的淋巴瘤有效，K. Dunleavy 等人研究了 DA-EPOCH-R 对 BL的治疗作用。共有 19 例 BL 患者，接受 6 疗程的 DA-EPOCH-R 化疗(6 例伴 HIV 阳性患者，接受 3-6 程DA-EPOCH-R 化疗，CR 患者巩固 1 疗程，但最少化疗 3 疗程)；所有患者均接受 MTX 鞘注预防；结果缓解率(CR/CRU)为 100%，中数随访 33 月 EFS 为 94.7%；其毒性反应主要是发热和粒细胞缺乏，4 度白细胞降低率为 47%，3/4 度血小板减少为 22%。结论是此方案治疗 BL 可显著提高缓解率，与标准大剂量方案相比毒性较低。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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