林桐榆教授：2007 年淋巴瘤的诊断和治疗进展
四、套细胞淋巴瘤(MCL)的诊治进展
套细胞淋巴瘤患者的免疫表型多为 CD23-，但是也有少数患者表达 CD23+。A. M. Evens 等人研究了两者之间的临床病例特征的差异。共有 54 例 MCL 患者入组，其中 89%患者为 IV 期病变，57%患者 IPI3分；流式细胞检测 CD23 水平，发现 33 例(61%)患者为 CD23-，14 例(26%)患者 CD23+，其余 7 例(13%)患者 CD23 表达率不一致；临床特征的差别是 CD23-患者较多见于结外病灶(不包括骨髓和消化道，主要见于肺和 CNS 病变)，而 CD23+阳性患者多见脾肿大；Ki67 水平两组相似；全组患者中 CD23+或首次缓解后予干细胞移植两个因素均提示较好的 EFS；IPI≥3 分、大包块病变，高 β2 微球蛋白水平为 EFS 的不良因素。结果提示 CD23+患者的临床特征较 CD23-更为惰性，EFS 较长。
五、惰性 NHL 的诊治进展
滤泡性淋巴瘤国际预后分数(FLIPI)已被广泛用来评估滤泡性淋巴瘤的预后。但是近来一线方案中广泛应用免疫化疗，需要重新评估 FLIPI 的价值，并且探讨 CD20 单克隆抗体对其影响。F2 研究前瞻性评价 FLIPI 在予免疫化疗 FL 中的作用，研究了来自欧美的 69 个医疗中心接受 Rituximab 治疗的 1093 例滤泡性淋巴瘤患者，这些患者按照 FLIPI 分为低危，中危和高危组的比例分别是 40.3%，32.6%和 27.1%；其中接受化疗和免疫治疗的患者占 66.7%，而接受单纯化疗的占 32.3%；中位随访 26 月之后，全组患者的 3 年 PFS 是 63%，其中低危，中危和高危患者的 3 年 PFS 分别是 77.8%，60.5%和 49.1%；进一步的分析发现，接受免疫化疗的患者的低危，中危和高危患者的 3 年 PFS 分别是 81%，62%，和 50%，而接受单纯化疗的患者 3 年 PFS 分别是 76%，56%，43%(P<0.001)。结果证实 Rituximab 提高了各组患者的 PFS，并且证明 FLIPI 在用免疫化疗的患者，仍有预后预测作用。
E1496 试验评价了诱导化疗方案和 Rituximab 维持治疗在晚期滤泡性淋巴瘤的价值。研究首先比较了CVP 和 CF 作为诱导方案的效果，出现缓解的患者再随机接受 Rituximab 维持治疗或观察。由于早期研究阶段 CF 治疗出现患者死亡，遂改为 CVP 诱导化疗。随访 6.5 年，CF 组共出现 12 例毒性相关死亡(8 例在诱导化疗阶段，4 例在随后的维持治疗阶段)，原因为感染 9 例，肝功能衰竭 2 例，神经胶质瘤 1 例。CF 组和 CVP 组的 CR 率分别为 51%和 22%(P=0.00001)，PR 35%和 55%；生存分析发现，Rituximab 维持化疗的优势见于 CVP 组，而对 CF 组患者没有影响。结果认为 CF 化疗方案的缓解率较高，但死亡率也较高，而 Rituximab 维持化疗的效果与诱导方案有关。
GITMO-IIL 临床研究前瞻性随机比较 R-HDS 和 R-CHOP 治疗高危 FL 的效果。为了观察到 3 年 EFS绝对值提高 20%，统计学要求目标患者为 240 例。试验中由于 R-HDS 明显优于 CHOP-R，试验入组 136例患者时停止。两组患者基本临床特征平衡；RHDS 和 CHOP-R 的 CR 率分别是 85%和 61%(P<0.001)；中位随访 39 月之后，CHOP-R 组的 EFS 和 PFS 分别是 36%和 38%，R-HDS 组的 EFS 和 PFS 分别是 66%和 72%，两组 OS 均为 83%；两组的 MR 率分别是 44%(CHOP-R)和 80%(R-HDS)，且与 PFS 明显相关，多因素分析发现 MR 是 PFS，EFS 和 DFS 的独立预后因素。该项研究提示，R-HDS 的治疗效果明显优于CHOP-R，MR 是预后的预测因素，R-HDS 的优势可能来自较多获得 MR 治疗效果的患者。
Jankowitz 等设计了临床试验研究 3 疗程 RCHOP 化疗联合 131I tositumomab 以及 Rituximab 维持治疗FL 的效果。试验设计包括两阶段：3 疗程 RCHOP 化疗联合 131I tositumomab，其次 IT 治疗 1 周后，患者接受每周 Rituximab 维持治疗 4 次。并进行骨髓活检和 PET 评价疗效。入组患者为初诊滤泡淋巴瘤 III 级，共有 60 例患者入组，其中 47 例可评价疗效。其中 RCHOP 化疗后有 41%患者获得 CR，131I tositumomab治疗后 CR 率提高至 89%。随访 16 月后，有 4 例患者复发。其毒性反应主要是骨髓抑制。因此该方案可以提高初治 FL 患者的缓解率，但需要长期随访来观察远期效果。
六、T/NK 细胞淋巴瘤的治疗进展
Denileukin Diftitox (Ontak，DD)为白介素-2 受体融合蛋白，包含白喉毒素片段 A 和 B，作用于 CD25靶点。融合蛋白分子具有 3 个功能域，即靶域、分子注射域及毒性域，是 FDA 快速通道批准的治疗表达CD25 的皮肤淋巴瘤患者的新型药物。L4389-11 III 期临床试验评价了 144 例 CD25(+)的 CTCL 患者分别使用 9 和 18?g/kg/d 两种剂量级 DD 的疗效，对照组是安慰剂。结果，安慰剂组，9 微克和 18 微克 Dd 组患者的客观缓解率分别是 15.9%，37.8%和 49.1%。中位缓解期分别是 124 天，794 天和 971 天以上。唯一有统计学差异的为 3/4 度恶心反应(2%在安慰剂组，15%在 18g/kg/d 组)，其他严重的治疗反应在不同治疗组之间没有统计学差异。该研究是目前最大的有关皮肤 T 细胞淋巴瘤的随机，安慰剂对照实验，结果显示 DD 疗效确切，并能使患者临床获益。
七、霍奇金淋巴瘤(HL)的诊治进展
早期研究提示 VBM 化疗+侵犯野放疗(IFRT)与广泛野放疗(EFRT)对于 I-IIIA 期病变的 HL 无生存率差别，而且保留了患者的生育能力，不增加白血病发生率。最近，2007ASCO 会议上报告了更新的长期随访结果。中数随访 21 年之后，IFRT+VBM 与 EFRT 的生存率分别是 95%和 68%(P=0.003)。提示减少放疗范围，补充低毒性化疗，获得了较好的总生存率，并且减少了死亡率和毒性反应。HD9 临床研究结果证实提高剂量的 BEACOPP 比标准剂量方案提高了疾病控制率和总生存率，今年的 ASCO 会议更新了该研究的 10 年生存以及远期毒性的情况。患者年龄范围 16 到 65 岁，临床分期 IIB/IIIA伴危险因素或 IV 期病变的霍奇金淋巴瘤，随机接受 4 程(8 段)COPP/ABVD， 8 疗程标准剂量 BEACOPP，或或者 8 疗程提高剂量的 BEACOPP 化疗。每组患者均接受原发灶或残余病灶放疗。分别随访 122，111 和107 月之后，三组患者的 10 年无治疗失败率(FFTF)分别是 64%，70%和 82%(P<0.0001)，10 年总生存率分别是 75%，80%和 86%(P=0.0005)；肿瘤相关死亡率分别是 11.5%，8.1%和 2.8%；第二肿瘤发生率分别是 6.7%，8.9%和 6.8%。长期的随访结果证实提高剂量组患者的 FFTF 和 OS 优于其它方案。继发 AML的比例是 0.9%。
另一项研究探索了晚期 HL 远期不良反应对生存的影响。在该研究中，共有 323 例复发或难治性 HL患者入组并接受挽救化疗，和造血干细胞支持的大剂量化疗以及侵犯野放疗，缓解率 CR 28%，PR 66%，中位随访 4.7 年后(范围 1-17 年)，有 174 例患者(54%)出现治疗失败，154 例(48%)死亡；3 年和 10 年的FFS 分别是 50% (95% CI，44-55%)和 40%(33-46%)；总生存率分别是 68%(63-73%)和 39%(33-46%)。在没有出现淋巴瘤复发的患者中共观察到 29 例第二肿瘤(17 AML/MDS，12 实体瘤)，3 年和 10 年的第二肿瘤发生几率分别是 4.9%(2.8-7.8%)和 12%(8-17%)，发生第二原发肿瘤，白血病和实体瘤的危险比分别是1.9(P=0.0001)，1.9(0.001)和 1.8(0.03)。移植后的治疗相关死亡 3 年的 9%上升到 10 年的 15%。这项单中心研究结果提示晚期 HL 接受挽救化疗，和造血干细胞支持的大剂量化疗以及侵犯野放疗，复发不常见，但其远期毒性对无复发生存率有显著和持续性的影响作用。
八、小结
淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了 PET-CT 扫描检查，取消了 CRu；R-CHOP 明显提高了老年 DLBCL 的治疗效果，为金标准方案；R-CHOP 治疗老年 DLBCL 后予 Rituximab 维持治疗无意义，CHOP治疗后 Rituximab 维持治疗显著延长 FFS，但 OS 改善不明显；Rituximab 未能减少 DLBCL 中枢复发，R-CHOP 治疗后中枢复发的主要危险因素为高 IPI、睾丸或肾脏累及；R-CHOP+bortezomib 一线治疗 B 细胞淋巴瘤有潜在提高疗效的可能，但必须注意毒性；131I tositumomab+ BEAM 为治疗复发或高危 DLBCL有效且可耐受的方案，但须进一步证实；ACE 比 ACVBP 方案治疗高危 DLBCL 疗效相似，毒性增加，HDC后早期使用 rituximab 维持治疗能延长 EFS；剂量调整的 R-EPOCH 治疗 BL 疗效好，毒性相对低；CD23+的 MCL 预后较好；尽管用免疫化疗，FLIPI 仍然是预测 FL 预后一种有效的方法，rituximab+化疗能改善任何危险组的治疗效果；CF 与 CVP 治疗晚期的惰性淋巴瘤，疗效提高但毒性增加，Rituximab 维持治疗提高 CVP 的 PFS，但 CF 的无意义；R-CHOP 后加+Y90 ibritumomab tiuxetan 一线治疗 FL，有可能提高疗效；R-HDS 和 R-CHOP 治疗高危的 FL，改善 CR 率、PFS 和 EFS，但 OS 相似；Denileukin Diftitox 显著改善 CTCL 的有效率、PFS 和 DRT；IFRT+化疗治疗预后好的 HD，生存期明显优于 EFRT；提高剂量的BEACOPP 明显改善晚期 HL 的 FFTF 和 OS；复发难治 HL 患者予 ASCT 后 10 年的治疗相关死亡率为 15%，第二肿瘤的发生率为 12%，治疗失败的最主要原因仍然为肿瘤复发，多发生于早期，5 年后复发少见。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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