于丁教授：乳腺癌的术后辅助内科治疗
乳腺癌的术后辅助内科治疗
湖北省肿瘤医院内科 于 丁
于丁教授
乳腺癌的术后辅助内科治疗
乳腺癌术后辅助内科治疗经30多年来的实践及研究，其作用已得到临床广大医生的认同。正由于辅助治疗的临床广泛应用，使得乳腺癌发病率在继续上升的同时，其死亡率则开始有下降的趋势。30 多年来，特别是近年来进入临床的新药越来越多，在疗效不断提高的同时，而在众多的方案中如何选择却成了我们临床医生的一个困惑问题。
一、 术后辅助化疗能使那些患者受益？
30 多年来人们已经认识到了乳腺癌是一全身性的恶性疾病。虽然手术治疗仍是早期乳腺癌患者的首选治疗手段，但相当一部分患者最终仍死于全身的远处转移。术后的辅助化疗对哪些患者受益？要解决这个问题，首先是要明确术后辅助化疗的目的是降低通过外科手术后仍有可能发生远处转移的高危患者的危险程度。
(一) 淋巴结阳性的患者
70 年代的CMF是当今乳腺癌术后辅助化疗研究中最有代表性的化疗方案。2005年发表了其30 年的随访结果表明，乳腺癌术后辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组。而这些研究入组病人绝大部分是淋巴结阳性的。
80 年代以后，在乳腺癌术后辅助化疗(含蒽环类及含紫杉类化疗方案) 的研究中，绝大部分入组病人也均是淋巴结阳性，如NSABP B-15，B-28，B-30，BCIRG 001，005，006，PACS 01，04，BIG 02-98，及CALGB 9344等。
在部分临床试验中也有高危因素的淋巴结阴性的病人入组，结果同样也可从术后辅助化疗中受益。所以在目前的几个治疗指南(NCCN、NIH、St.Gallen)中可看出，乳腺癌术后辅助化疗的主要受益人群是淋巴结阳性病人。对于淋巴结阴性病人并不常规推荐术后辅助化疗，原因是缺乏有力的受益支持证据。对于虽然淋巴结阴性，但有某些危险因素的病人，如pT＞2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄小于35岁。则应该根据其危险度的评估，来考虑术后辅助化疗的问题。
(二) 年龄较轻的患者(小于70 岁)
从2005 年EBCTCG( Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group)发表的统计资料中发现，老年乳腺癌患者术后接受辅助化疗的受益度远低于年轻患者；接受术后联合化疗的死亡风险率(HR)，60-69 岁为0.91，50-59岁为0.85，40-49岁为0.70。在70 岁以上接受化疗后的疾病死亡风险率则很难测定，原因是目前的临床证据太少。同时发现接受含蒽环类联合化疗的乳腺癌中，死亡率50-69 岁组明显高于50 岁以下组，但收益率在各年龄组都高于20%。
IBCSG(International Breast Cancer Study Group)的一项研究结果，在ER(+)患者术后辅助CMF化疗加TAM 与单用TAM 的比较中发现，年龄小于65 岁接受化疗的患者无病生存明显受益(HR，0.71)，而大于65 岁者并未从辅助化疗中受益。
CALGB(Cancer and Leukemia Group B)近来一个回顾性研究发现，在6593例早期乳腺癌的辅助化疗中，65岁以上者占有8%，而70 岁以上者仅占有2%。化疗方案包括有CMF、CAF，AC，AC+T等。化疗相关的死亡率在年龄大于65岁组较高(1.5%)，而年龄小于65 岁组则0.2%-0.7%)。所以在目前的几个治疗指南(NCCN、NIH、St.Gallen)中可看出，乳腺癌术后辅助化疗的主要受益人群是年龄较轻的病人，对于激素受体阳性的老年患者(大于70 岁)并不常规推荐术后辅助化疗，原因是缺乏有力的受益支持证据。
二、 如何选择术后辅助化疗方案？
选择乳腺癌术后辅助化疗方案一定要考虑以下因素：疾病的危险程度、年龄大小、HER-2 基因过表达或扩增程度、激素受体依赖情况、身体主要器官的耐受能力及治疗经费情况等。目前的辅助化疗方案有四大类：非含蒽环类、含蒽环类、含紫杉类及含赫赛丁类。
(一) 非含蒽环类化疗方案，
CMF方案已在乳腺癌的辅助治疗中应用了三十多年，其临床疗效已得到广泛的认可，也是目前有最长期随访的乳腺癌术后辅助化疗的临床研究结果。2005 年BMJ 发表了此项临床研究随访30 年的结果：随访28.5 年后，术后辅助CMF 方案化疗可分别使复发风险降低34%(P=0.005)，死亡风险降低22%(P=0.04)。但与其后新的化疗方案相比，疗效相对较差。那为什么在有众多新方案的今天，治疗指南中还保留有CMF方案？哪些患者需用CMF方案做辅助治疗？根据CMF方案疗效肯定、不良反应小、患者耐受性好、治疗经费较小的特点，临床上常对于年龄较大、病期较早、低危、有其他重要器官疾病(如心脏疾病)及治疗经费较困难的患者应首先考虑使用CMF方案做术后的辅助化疗。
根据CMF方案的这些特点，T. Watanabe等(ASCO 2007，551)对773 例淋巴结阴性、高危的乳腺癌术后患者给予随机UFT/CMF对照研究。UFT 300mg/日，连续服用2年，随访时间平均6.1年，其结果为：5 年RFS，CMF 组为88.2%，UFT 组为87.7%，5 年OS 则分别为96%，96.1%。而且骨髓抑制和消化道反应在UFT组明显较低。
(二) 含蒽环类化疗方案，
阿霉素仍是当前对乳腺癌最有效的化疗药。含蒽环类化疗方案在80 年代已广泛应用于乳腺癌的术后辅助化疗中。NSABP B-15研究结果发现乳腺癌术后行AC方案辅助化疗4周期的疗效与CMF方案化疗6 周期的疗效相同。EBCTCG 对14000 例的分析结果表明，含蒽环类的化疗较传统CMF方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了11%及16%，5 年及10 年的死亡率分别降低了3.5%(80.2%比76.7%)及4.6%(68%比63.4%)。 2000 年Oxford 回顾22 个临床研究(13756 例)表明，含蒽环类化疗(ACM、EPI)较CMF方案化疗，死亡危险降低了15.7%(P<0.00001)。可以说，80 年代含蒽环类化疗方案已是乳腺癌术后辅助治疗的最主要方案了。
含蒽环类方案有多种，AC、EC、FAC、FEC 等，而且在目前国内临床上还有含吡喃阿霉素(THP)的TC、FTC方案。在各方案中蒽环类药物剂量也各不相同，ADM 50-60mg/m2，EPI 60-100mg/m2，但目前并未有各方案之间明显差异的报道。但从目前的资料认为，THP的使用剂量应相同于ADM。
(三) 含紫杉类化疗方案，
紫杉类化疗药物(紫杉醇，多西他赛)是二十世纪九十年代继蒽环类后又一对乳腺癌有特效的药物。含紫杉类的化疗方案已被多项临床试验所证实可更提高乳腺癌术后病人的DFS和OS。CALGB 9344研究，在进行了4周期AC (ADM 60-90mg/m2 , CTX 600mg/m2)方案化疗后，再随机分入加TAX(175mg/m2)4 周期组和不加TAX 组。结果显示，在加了TAX 组6 年的DFS 和OS 均有显著提高，复发率和死亡率分别下降了17%和18%。
NSABP B-28研究，在进行了4周期AC(ADM 60mg/m2 , CTX 600mg/m2)方案化疗后，再随机分入加TAX(225mg/m2)4 周期组和不加TAX 组。结果显示，在加了TAX 组与不加TAX 组的风险比为0.83(0.73-0.95)，P=0.0008 。死亡风险比为0.94(0.78-1.12)，P=0.46%。
GEICAM 9906 研究，在进行了4周期FEC方案后序贯泰素每周治疗与常规6 周期FEC的研究。中位随访46 个月。结果显示，治疗组明显延长了患者的DFS的时间，复发危险降低了37%(P=0.0008)，而且其疗效不依赖患者淋巴结、激素受体、及HER-2的状态。
BCIRG 001研究，对乳腺癌患者进行6 个周期TAC方案化疗与6个周期FAC方案化疗的比较。对所有两组激素受体阳性的患者化疗后再口服TAM治疗5 年。在随访33个月和55个月的两次中期分析结果显示，DFS率分别为75%比68%，HR=0.72(P=0.001)。OS率分别为87%比81%，HR=0.70(P=0.008)两组均有统计学显著差异。含多西他赛的TAC 方案组DFS 及OS 显著高于FAC 方案组，肿瘤复发危险下降了28%，死亡危险下降了30%。
PACS 01研究，随机两组(FE100C 6个周期，FE100C 3 个周期后再序贯多西他赛100mg/m2 3 个周期)。5 年DFS，多西他赛组与对照组为78.3%及73.2%，HR=0.67及0.96 ，p=0.014。5 年OS，多西他赛组与对照组为90.7%及86.7%，HR=0.56及0.94 ，p=0.017。肿瘤复发危险下降了17%，死亡危险下降了23%。并且在安全性及耐受性方面也明显优于对照组。
K. Nowak等(ASCO 2007，545)对含紫杉与不含紫杉的近期20 个随机临床试验的meta 分析发现，在早期乳腺癌术后辅助化疗后平均随访54.6 月，含紫杉组的DFS 及OS 均有提高，HR 为0.81，分别为(95%CI=0.75-0.88, p<0.00001，95%CI=0.75- 0.86, p<0.00001)。
三、 术后辅助内分泌治疗
内分泌在乳腺癌术后辅助治疗的作用已无可争议。但由于患者是否绝经？是用雌激素受体拮抗剂还是用芳香化酶抑制剂？用哪种芳香化酶抑制剂？常困惑着临床医生。
(一) 患者绝经的标准
NCCN 指南2007 版中特别明确的定义：1)已经进行了双侧卵巢切除；2)年龄≥60岁；3)年龄＜60 岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12 个月没有月经，同时FSH 及血清雌二醇在绝经后水平；4)如果应有三苯氧胺或托瑞米芬，年龄＜60 岁，那么FSH 和血清雌二醇要应达到绝经后的水平。
绝经年龄的问题，多年来各地都有不同的标准。就连对于指南有着重要参考依据的几个临床试验中的入组病人年龄标准也有一定的差异。ATAC试验年龄≥60 岁；年龄在45-59岁，子宫完好，闭经超过12个月。IES031 试验年龄≥55 岁；闭经超过24 个月。MA-17 试验开始时年龄≥50 岁；若小于50 岁或绝经前者，但在化疗中或TAM 中出现绝经。
年龄＜60 岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经，同时FSH及血清雌二醇在绝经后水平；但目前临床上对这部分患者并未进行常规检查FSH及血清雌二醇。特别是对于年龄小于40岁的患者在化疗后闭经以后又重新出现月经以及在使用Als期间患者出现妊娠的报道也较常见。
这些都提示着我们对于年轻患者使用Als要格外慎重，因为雌二醇水平在10 pmol/L以上时，Als根本不能发挥有效的作用。对这部分患者应考虑使用TAM，或联合卵巢功能去势。
(二) 雌激素受体拮抗剂
TAM 作为雌激素受体拮抗剂的代表药用于早期乳腺癌的辅助治疗已20 余年，并已得到公认的疗效，也是迄今为止临床使用最多、最广的乳腺癌内分泌治疗的药物。Early Breast Cancer Trialist CollaborativeGroup(EBCTCG)对37000早期乳腺癌TAM辅助治疗5年的研究表明。使用TAM组较对照组在排除ER(—)病人后，淋巴结(—)者的复发绝对危险降低了14.9%(P<0.0001)，而相对危险降低了49%，绝对死亡降低了5.6%，相对死亡降低了25%；对淋巴结(+)者的复发绝对危险降低了15.2%(P<0.0001)，而相对危险降低了43%，绝对死亡降低了10.9%(P<0.0001)，相对死亡降低了28%；TAM 的5 年使用者明显高于仅使用1 至2 年者。而且TAM对绝经前后的病人均有效，不同年龄组之间疗效无明显差异(P > 0.05)。NSABP B-14临床试验对2818 例淋巴结(—)，ER(+)的乳腺癌病人使用5-10 年TAM 与无治疗对照组比较，TAM 组的5 年及10 年DFS分别是82%及78%； 10 年使用TAM 者的OS明显低于5 年使用TAM者。根据这一结果NCI建议对于早期乳腺癌TAM的使用时间为5 年。目前还在继续进行的ATLAS试验和ATTOM试验结果将会显示TAM 服用大于5 年的效果。
由于TAM 存在着一些副作用，如子宫内膜癌，血栓形成等，以及仍有部分对TAM 耐药者。所以近年来AIs 也开始用于早期乳腺癌的辅助治疗中。从多个有价值的临床试验已证实，TAM已不再是绝经后乳腺癌病人的唯一选择。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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