于丁教授：乳腺癌的术后辅助内科治疗
(三) 第三代芳香化酶抑制剂
近10 年来,第三代芳香化酶抑制剂(AIs)的临床研究已有了飞速的发展。对于激素依赖性的乳腺癌，约有三分之二的病例在绝经后，其肿瘤的生长将依靠芳香化酶的作用。所以AIs 可以对绝经后乳腺癌病人阻止雌激素的产生，达到抑制其肿瘤的生长。
1. 阿那曲唑
ATAC研究(Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination)是第一个向传统TAM 作为早期乳腺癌术后辅助治疗主要地位挑战的临床研究。阿那曲唑是新一代的芳香化酶抑制剂。该研究有21 个国家的381个中心参加，共入组9366 例绝经后、受体阳性或不明的患者。本研究对所有手术后的乳腺癌患者入组进行随机比较阿那曲唑与TAM辅助治疗效果。2001年至2004 年多次圣安东尼奥乳腺癌研讨会上已报道。中位随访68 月(截止时间：2004，3，31)。6241 例进行结果分析，DFS 两组分别为85%和81.7%；肿瘤相关死亡减少3.3%；HR=0.87 (P=0.001)。在ER(—)/PR(+)组，HR=0.83(P=0.005)，在ER(+)/PR(+)组，HR=0.47(P=0.001)。其结果显示阿那曲唑在DFS方面优于TAM。研究者还对患者的生殖系统主要毒副作用进行了观察。结果发现生殖系统毒副作用发生率，阿那曲唑组、TAM组分别为20.5%、34.2% (P<0.0001)，阿那曲唑显著少于TAM。其中阴道出血发生率，阿那曲唑组、TAM组分别为5.4%、10.2% (P<0.0001)，阴道异常排物发生率分别为3.5%、13.2% (P<0.0001)，子宫内膜癌发生率分别为0.2%、0.8% (P=0.02)。随诊过程中，阿那曲唑组、TAM 组中分别有30(1.3%)、115(5.1%)例患者接受了子宫切除术，其中分别有7(0.3%)、20(0.9%)例因子宫肿瘤手术。
ABCSG-8试验及ARNO 95 试验结果显示，在先应用TAM 2 年后再改用阿那曲唑3 年，也可降低复发风险40%(P=0.0009)。
阿那曲唑生殖系统副作用的发生率显著低于TAM，特别是因子宫肿瘤而行子宫切除的患者显著减少，这也支持了芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的推荐应用。
2. 来曲唑
MA-17研究(National Cancer Institute of Cancada Clinical Trials Group，NCIC CTG)是一项全球多中心、双盲随机的Ⅲ期临床研究，已于2003年10月完成。此研究的目的是来解决乳腺癌手术后TAM 辅助治疗5 年后怎么办的临床研究。加拿大Princess Margaret医院乳腺癌预防和研究部的Paul Goss 教授报告，此研究共入组5187例，均为绝经后的早期乳腺癌手术后患者。先服用TAM治疗5年，然后随机分两组，一组(N=2575)开始服用来曲唑 (Letrozole)，另一组(N=2582)开始服用对照的安慰剂。中位随访时间2.4 年。其结果显示，两组发生肿瘤复发、转移及新发乳腺癌者分别为75例和132 例(P=0.000003)，4年DFS分别为94.4%和89.8%(HR=0.58；95% CI，-0.45- 0.76；P=0.00006)。来曲唑的无远处转移存活也显优势(HR=0.61；P=0.002)。但到目前为止，两组的OS 无显著性差异(P=0.30)。但亚组的分析发现，来曲唑在淋巴结(+)组中更显优势(HR=0.61；95% CI，0.38-0.98；P=0.04)。有趣是本研究在观察1 年时为99%比98%，2 年时为97%比95%，3年时为95%比90%。这可能说明，来曲唑与TAM 一样，疗效与服用时间呈正相关。
BIG 1-98试验是1998年启动的试验，共入组8010例激素受体阳性绝经后患者。试验共分4组，2007年2 月JCO 发表了前两组(A组：TAM 单用5 年；B组：来曲唑单用5 年)随访51 个月的结果。来曲唑降低复发风险18%(来曲唑组：352/2363；TAM组：418/2459)；DFS危险比为0.82(95% CI 0.71-0.95；P=0.07)。来曲唑组总死亡例数少于TAM组(194对211)，但统计学无显著性差异(HR 0.91；95% CI 0.75-1.11；P=0.35)。
3. 依西美坦
IES 031 研究(Intergroup Exemestane study)是一项1998 年启动的双盲III期随机对照试验。乳腺癌患者术后服用TAM 2-3 年(平均2.4 年)后随机分两组，继续服用TAM(N=2362)和改服依西美坦(N=2380)。2007 年2 月Lancet发表了最新随访55.7 个月的结果。依西美坦组的DFS受益，依西美坦组增加了3.3%，(HR=0.76；95% CI，0.66-0.88；P=0.0001)；与TAM 组相比，DFS提高了24%。依西美坦组总死亡例数少于TAM 组(222 对261)，HR 0.85；(95% CI 0.71-1.02；P=0.08)；使死亡风险降低17%(P=0.05)
4. 如何来选择内分泌治疗方案？绝经前的激素受体阳性患者选用雌激素受体拮抗剂目前已得共识。但对绝经后激素受体阳性患者的Als的选择上有着不同的看法，的确给临床选择带来一定的困难(NCCN 2007版中，三种Als选择方案都为一类证据)。在这困难的选择中主要是先用TAM序贯Als，还是一开始就用Als。从ATAC和BIG 1-98试验比较了TAM 与Als单药治疗5 年结果显示，先用Als更具优势，但OS又未达到统计学显著性差异。而且在序贯治疗方案中，对于那些TAM 阶段已有复发转移的患者并未纳入下一步的治疗中，这就人为的筛出了一部分对内分泌治疗抗拒的患者，这已对结果会有一定的影响。
究竟用什么方案更合适，又有什么样的临床指标给我们一些有用的提示，可能还需在今后的研究结果中得到答案。
四、 术后辅助分子靶向治疗
分子靶向治疗是乳腺癌继化疗、内分泌治疗后的又一重要治疗手段。目前在临床上使用及临床试验的药物很多。如曲妥珠单抗(Trastuzumab, Herceptin, 赫赛汀)，拉帕替尼(Lapatinib)，酪氨酸激酶抑制剂(Gefitinib, Erlotinib)和EGFR单抗(Cetuximab)等。但明确在乳腺癌术后辅助治疗中有效的仅有赫赛汀。现多个大样本的临床试验结果都显示，赫赛汀联合辅助化疗可以提高HER-2 阳性的早期乳腺癌患者的疗效。
(一) NSABP B-31和NCCTG N9831临床研究
NSABP B-31临床研究是美国乳腺癌及肠外科治疗后辅助治疗协作组组织的III期临床试验。入组病人2085 例，均为淋巴结阳性，HER-2 阳性的乳腺癌病人。其目的为评估在AC方案化疗后加用紫杉醇每三周给药或紫杉醇联合赫赛汀每周给药的疗效和安全性。
NCCTG N9831临床研究由美国北部中部癌症治疗组组织的，基本相同于NSABP B-31临床研究，不同的是紫杉醇不是每三周给药而是每周给药。
在2005 年5 月ASCO 会上发表的中期临床试验分析报告为：两项研究共分析病例3351 例，总中位随访2 年，其中NSABP B-31 为2.4 年，NCCTG N9831 为1.5 年。其结果显示：AC 方案化疗后加紫杉醇联合赫赛汀可以使HER-2 阳性的乳腺病人明显延长DFS 和OS， 复发风险降低52%(HR=0.48)，死亡风险降低33%(HR=0.67)。与非赫赛汀组比较，预计4 年的DFS 分别为85%比66%，OS分别为86%比68%(P＜0.001)。
(二) HERA临床研究
HERA 是一国际性开放性的III 期随机试验。此项研究与B-31 和N9831 不同处为病人包括有淋巴结阳性和淋巴结阴性者，且化疗方案不完全相同，有含蒽环和不含蒽环者；还有与B-31和N9831不同之处为赫赛汀的使用都在化疗结束以后。HERA 试验随机分三组：第一组为HER-2 阳性的乳腺癌患者在局部手术，辅助化疗后应用Herceptin一年；第二组为应用Herceptin两年；第三组为对照组。2002年至2005年共入组5090 例。2006 年在ASCO 的中期报告结果为：Herceptin一年组与对照组的DFS分别为80.6%和74.3%，OS分别为92.4%和89.7%；近期结果显示，与对照组比较，Herceptin一年组.校正后3 年DFS的HR 为0.63(P＜0.0001)，OS 的HR 为0.63。Herceptin 二年组是否有更好的结果现还不清，预计2008年会有结果。
(三) BCIRG 006 临床研究
此项研究入组病人3222 例，均为淋巴结阳性，淋巴结阴性，HER-2阳性的乳腺癌病人。其目的为评估在多西紫杉醇/卡铂联合赫赛汀的疗效和安全性。与临床研究不同的是，化疗方案中避免了蒽环类药物与赫赛汀合用引起的心脏的毒性。其研究的主要指标是病人的DFS，分三组进行。第一组，AC 4周期后多西他赛 4周期；第二组，AC 4周期后多西他赛 4周期，同时合并用赫赛汀，赫赛汀应用一年；第三组，多西他赛/卡铂 6 周期，同时联用赫赛汀。2006 年12 月的第二次中期报告结果显示，4 年的DFS 分别为77%、83%、82%，OS 分别为86%、92%、91%。LVEF 下降>10%的分别为10%、18%、8.6%；III-IV级CHF发生例数分别为4、20、4 例。这说明赫赛汀不与蒽环类药物同时使用时对心脏的不良影响不大。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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