梁军教授：骨转移瘤的诊治研究进展
青岛大学医学院附属医院肿瘤中心
梁 军 刘自民
梁军 教授
PPT节选
骨是癌症远处转移的好发部位。恶性肿瘤细胞转移至骨组织时，引起骨破坏和一系列的症状，最后导致病人生活质量的严重下降。目前对骨转移瘤的特点、发生机制、诊治方法的研究取得了不少进展。本文就相关研究作一综述。
一、临床特点
随着原发性恶性肿瘤治疗疗效的增加，生存期的延长，骨转移瘤在临床上出现的频率亦在增加。美国每年新发肿瘤病人超过10万，其中有30%-70%发生骨转移。Conroy报道429例转移性骨肿瘤中原发肿瘤依次为乳腺癌(32.6%)、肺癌(22.1%)、前列腺癌(7.7%)。Scutellari报道男性以前列腺癌最多(60%)，女性则为乳腺癌(70%)，其次为肺、肾、甲状腺、消化系统。陈晓钟综合国内近年3270例恶性肿瘤发生骨转移的原发灶分布情况为：肺癌1052例(32.2%)，乳腺癌787例(24.2%)，部位不明323例(9.9%)，鼻咽癌171例(5.2%)，结直肠癌137例(4.3%)，胃癌127例(3.9%)，前列腺癌99例(3.0%)，食管癌98例(2.9%)，子宫颈癌53例(1.6%)，甲状腺癌47例(1.4%)，肾癌41例(1.3%)，其它消化道癌24例(0.73%)，软组织肉瘤23例(0.70%)，卵巢癌19例(0.58%)，胰腺癌14例(0.43%)。该组资料显示国内最容易发生骨转移的前五位原发肿瘤依次是肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌，而前列腺癌也不容忽视。Clain A分析2000例死于骨转移瘤的病人，其累及部位如下：脊柱占69%，骨盆占41%，股骨占25%和颅骨占14%，上肢骨较少累及，约占10%-15%。张新涛分析结果发现脊柱转移最为常见，占37.7%，以胸、腰椎受累多见，骨盆占12.5%、肋骨占10.8%、股骨占10.4%。全身多发转移占15.4%，多为肿瘤晚期。癌症骨转移可分为溶骨型、成骨型和混合型三个类型。张新涛等对325例病例分析结果显示，溶骨性破坏占82.1%，成骨性改变占10.6%，混合型占8.3%。
二、发病机制
在恶性肿瘤向骨组织转移的靶向性问题上，种子与土壤学说已被广泛接受。目前所研究的转移机制包括两个方面：(1)肿瘤细胞自身所固有的生物学特性，即肿瘤细胞具有离开原发部位迁徙到骨骼组织的能力。恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加速、浸润周围组织和远处转移等，与肿瘤的异质化有关。在单克隆性肿瘤的生长过程中，会附加有基因突变，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性，结果形成肿瘤细胞群中并不是所有的瘤细胞均具有转移的特性，转移是由其中一些具有转移能力的瘤细胞所致。另外，不同的恶性肿瘤骨转移发生情况也不一样，例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌及甲状腺癌最容易发生骨转移，称为亲骨性肿瘤，而皮肤癌、口腔癌、食道癌、结肠癌等则很少发生骨转移，称为厌骨性癌。(2)骨骼系统的特定部位所具有的解剖学特性和骨骼的生物学特性也与骨转移有关。成年人四肢骨的红骨髓渐渐被黄骨髓所替代，而脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端仍为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中；另一方面，脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。其血流缓慢甚至停滞或逆流；因此，当肿瘤细胞进入血循环后，可越过肝、肺等器官到达脊柱和骨盆形成转移性肿瘤。髂股静脉系统亦存在同样的病理生理缺陷。经过动脉系统和淋巴管也是转移途径，肺癌细胞可进入肺静脉，通过动脉系统而抵达骨骼，由腔静脉进入肺脏的肿瘤细胞有时可不停留，而由动脉系统最终进入骨骼；经淋巴管转移者极少见，乳腺癌可由腋窝淋巴管播散至肱骨近端。另外，正常骨组织更新过程中出现的1型胶原、骨钙素的片段对转移的肿瘤细胞有趋化作用。
溶骨性转移主要与破骨细胞的骨吸收有关，由于破骨细胞的活性增强，加速了骨的分解代谢，产生溶骨性病灶。最重要的调节因子是甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)。向骨组织转移的肿瘤细胞特异性表达PTHrP，在溶骨性骨转移病灶中转移来的乳腺癌细胞高表达PTHrP，动物试验证实PTHrP与多发的溶骨性转移有关，强烈提示PTHrP与肿瘤骨转移和骨溶解密切相关。另一个关键性因子是细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)，RANKL传递的信号对破骨细胞分化、激活和存活至关重要，多种肿瘤细胞均可产生过量的RANKL，导致破骨细胞活化和骨组织溶解。某些肿瘤的骨转移表现为成骨性改变，由促使成骨细胞生长和分化的因素介导。前列腺癌细胞产生大量的TGF-β，TGF-β具有强烈的骨形成刺激作用，前列腺癌细胞也能分泌成纤维细胞生长因子(FGF)，FGF刺激成骨细胞的增殖和骨形成。前列腺癌骨转移患者的血浆中内皮素水平显著增高，内皮素是成骨性转移的调节因子，内皮素通过激活碱性磷酸酶而介导成骨反应。
许多研究证实在恶性肿瘤细胞表面整合素表达上调，其转移能力与整合素表达水平成正相关。整合素配体在肿瘤易转移的组织中高水平表达。骨组织中大量表达层粘连蛋白、Ⅰ型胶原、OPN和纤维粘连蛋白，整合素特异地与这些分子结合，促使肿瘤细胞向骨组织转移。在骨髓基质细胞表面持续表达Ⅰ型血管细胞黏附分子(VCAM-1)，VCAM-1与整合素受体结合使肿瘤细胞与骨髓基质细胞发生粘连，从而发生骨转移。CD44的表达是恶性肿瘤向骨组织转移的重要分子。CD44是一种透明质酸受体，能与透明质酸、胶原蛋白，硫酸软骨素、层粘连蛋白等结合而介导黏附作用的发生。骨髓血管上皮细胞表面表达CD44分子，使骨髓瘤易向骨组织归巢。肿瘤细胞转移的组织特异性和恶性肿瘤细胞与血管内皮的特异性黏附力有关。实验发现具有较强的骨转移能力的前列腺癌细胞株与骨髓血管内皮细胞的黏附力特异性增强，肿瘤细胞在突破基底膜时需要一些酶的参加，包括丝氨酸蛋白酶，半胱胺酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，基质金属蛋白酶(MMPs)，最重要的是基质金属蛋白酶系统。骨组织和向骨组织转移的肿瘤细胞高表达脲激酶型纤溶酶原激活因子(Upa)，Upa激活基质金属蛋白酶。前列腺癌细胞表达大量的MMP，能够降解骨组织中的1型胶原，这是前列腺癌容易转移至骨组织的重要原因之一。骨组织的ECM含有大量的生长因子，包括转化生长因子β(TGF-β)，血小板衍化生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)和骨形态发生蛋白(BMP)等。这些生长因子促进转移到骨组织的肿瘤细胞的生长和侵袭，TGF-B能促进多种细胞的生长和分化，FGF刺激前列腺癌细胞的生长，PDGF促进细胞分裂。而且这些生长因子能上调肿瘤细胞表面的整合素表达，增强肿瘤细胞的侵袭和繁殖能力。
三、诊断
骨转移瘤的诊断，包括原发肿瘤的诊断和转移病灶的诊断，有些肿瘤以转移病灶为首发表现并以转移病灶的表现为主，约10%的骨转移瘤找不到原发灶。疼痛是多数患者的主诉，徐栋梁报道患者因骨疼痛就诊占53.3%。21.5%的患者是因原发灶症状就诊，体检时发现骨转移瘤存在。2.1%是脊髓被压迫出现截瘫才来就诊。病理性骨折占10.3%，有时并不表现临床症状，仅从影像学上得以诊断。
(一) 生化检测指标
骨吸收生化指标有尿吡啶酚(uPYD)、尿脱氧吡啶酚(uDPD)，骨形成生化指标有血清骨特异性碱性磷酸酶(sBAP)、血清骨钙蛋白(sBGP)。骨代谢生化指标uPYD、uDPD、sBAP可能对肿瘤骨转移的辅助诊断及早期发现有一定应用价值。Marchei等研究结果显示恶性肿瘤溶骨转移者，uPYD/Cr、uDPD/Cr、sBAP浓度水平明显升高，国内余靖研究发现进展期肿瘤骨转移(+)组比肿瘤局限期组、进展期肿瘤骨转移(-)组的uPYD/Cr、uDPD/Cr、sBAP水平明显升高，提示uPYD、uDPD、sBAP浓度水平在监测、评价恶性肿瘤骨转移方面可能发挥作用。近年来，人们发现Ⅰ型胶原是骨组织中唯一的胶原，占骨基质的90%。Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(ICTP)是其特异性产物，只来源于破坏的成熟骨基质，不再进一步分解，NTx、ICTP因此可以作为溶骨性骨代谢的指示剂。70%-80%转移性骨肿瘤患者血清氨基端产物和羧基端产物浓度高于健康对照组2-7倍，其总浓度与转移性骨肿瘤的危险性相关。Costa等认为，尿液中氨基端产物的变化作为预测肿瘤骨转移的指标，灵敏度和特异性均较好，仅有骨骼以外转移的患者尿中氨基端产物并不增加，且较骨特异性碱性磷酸酶、1型胶原羧基端肽和CA-153能更好预测转移性骨肿瘤的变化。Horiguchi等报道Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(ICTP)检测是证实骨转移非常好的诊断方法，灵敏度、特异度和准确性分别为92.0%、70.0%和81.6%。吕晓芳研究发现血ICTP可能早于影像学发现骨转移。尿NTx和血ICTP对恶性肿瘤患者骨转移的诊断有重要的参考意义，可协助及时诊断恶性肿瘤骨转移。另外还有抗酒石酸型磷酸酶(TRAP)同工型5b、骨桥蛋白和核因子κB受体活化因子配基(RANKL)等。TRAP同工型5b对骨转移瘤的早期诊断、严重程度的判断及治疗效果的评价有意义。骨转移瘤患者血清中骨桥蛋白浓度升高。RANKL作用于其受体，从而激活破骨细胞和诱导破骨细胞前体分化。
(二) 影像检查
1.X 线检查：
X 线检查可鉴别溶骨和成骨性破坏，发现某些病理性骨折，但是其特异性较高而敏感性较低。只有在骨小梁结构破坏超过 50%并且病灶直径超过 1.0～1.5cm 时方可获得阳性结果。而且转移瘤常先侵犯骨髓，骨皮质密度高，易掩盖潜在破坏；老年患者由于骨质疏松使骨转移瘤造成的松质骨破坏难以显示故有的骨转移瘤。ECT 异常 18 个月后 X 线才可以显示。曹来宾分析发现 X 线敏感性48.1% ，而发生在皮质骨的转移灶则可较早发现。故 X 线检查并不作为常规检查手段，而常用于对有临床症状的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像学检查(如：全身骨显像及 MRI)所发现的异常进行进一步评估。X 线主要表现有：虫蚀状骨质破坏，可呈多房状，也可融合成片，骨膜和软组织反应少。成骨型骨转移瘤的主要 X 线表现有棉团状、牙质样、磨玻璃状的密度增高影。X 线平片特异性较高，曹来宾分析发现 X 线特异性为 94.4%，高于 ECT 的 66.7%。X 线所显示的骨转移瘤的某些特征有助于与其他病变或原发性骨肿瘤相鉴别。X 线显示骨皮质的完整性和病理性骨折很有价值。故 X 线平片可用于评估患处发生病理骨折的风险。如果局部骨皮质破坏达 30%及以上，则该处发生病理骨折的风险增高，需予以适当治疗。
2.CT检查：
CT 对全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状，疑有骨转移瘤的患者较有价值。CT扫描较X线平片检测骨转移瘤的灵敏度高，可以显示浸润性骨质破坏及软组织肿块，而增强扫描更能清晰显示骨转移瘤的富血管本质，并且可以显示病变与周围神经、血管结构的关系。CT有助于发现脊柱的转移瘤有无突入椎管压迫硬膜囊及神经根。曹来宾分析骨破坏平片显示率71%，CT为100%。CT还能发现椎管壁破坏，瘤组织是否突入椎管压迫硬膜囊及神经根。由于骨髓腔中的正常脂肪组织被肿瘤组织替代而使患处髓腔内密度增高，CT可以发现早期局限于髓腔内而尚未出现明显骨质破坏的转移灶，而且CT检查有助于发现原发肿瘤灶。此外，CT 引导下可对病变处穿刺活检，从而提高了早期病理诊断的比率。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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