张清媛教授：抗肿瘤血管生成治疗研究进展
(二) 化学抑制剂
1.内皮抑素(endostar，恩度)
1997 年，Reilly 等从小鼠血管内皮瘤( EOMA)细胞培养液中提取出一种血管生成抑制剂--血管内皮抑制素( Endostatin，ES)，简称内皮抑素，目前被认为是作用最强、效果最好、最广谱的肿瘤血管生成抑制剂。我国科学家首次将重组人内皮抑素( endostar，商品名：恩度)开发成抗肿瘤药物，2003 年 4 月～2004 年 7 月由中国工程院院士孙燕教授牵头，中国医学科学院肿瘤医院联合全国 24 家临床医院，对恩度进行了 493 例晚期 NSCLC 患者Ⅲ期临床实验，结果显示恩度联合长春瑞滨与顺铂具有协同作用，能明显提高晚期非小细胞肺癌的生存率，延长中位肿瘤进展时间，且安全性好。2005 年 9 月, 恩度获得中国国家药品监督管理局签发的新药证书。
恩度不是单纯的 Endostatin，是在 ES 母体上创造性的添加了 9 个氨基酸的新型 Endostatin，不仅使ES 稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加。与国外 Endostatin 样品相比，恩度的纯度明显增加，这也是恩度的剂量只有国外十分之一左右的原因。2006 年 Folkman 教授在动物试验上的研究证实，恩度抑瘤效果至少是 Endostatin 的两倍。
2.沙利度胺 (Thalidomide，反应停)
Thalidomide 通过下调 VEGF 而发挥抑制血管生成作用，还可降低肿瘤坏死因子( TNF-α) 的水平，诱导凋亡，调节自然杀伤细胞和 T 细胞的活性，对骨肉瘤具有很好的临床疗效。另外，Ⅱ期临床研究中Thalidomide 对肾细胞癌、前列腺癌、肝细胞癌也具有很好的疗效，该药已进入Ⅲ期临床试验。Thalidomide还可抑制患者体内白介素-6( Interleukin-6，IL-6) 和 C-反应蛋白(C- reactive protein，CRP) 的水平。 IL-2以为基础的免疫治疗的耐药和高水平的 IL-6 相关，因此 Thalidomide 联合 IL-2 治疗肾细胞癌可能有较高的有效率。
3.TNP-470 (烟曲霉素衍生物)
TNP-470 是烟曲霉素 (fumagillin) 的半合成类似物，抑制内皮细胞的增殖、游走及血管形成的作用较后者更强，毒性也低。该药与吉西他滨或顺铂联合使用，Ⅲ期临床用于宫颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤治疗显示出了明显的抗肿瘤活性。
此外，还有许多仍处于临床前研究中的药物， BAY1229566 是 MMP-2、如MMP-3、MMP-9 和 MMP-13特异性抑制剂，该药通过抑制内皮细胞外基质的降解和嵌入而发挥抗血管生成活性；EMD121974 是 αvβ3和 αvβ5 整联蛋白对抗剂，临床前研究显示能够使黑色素瘤和脑瘤的癌细胞反应间延长；内皮他丁(endostain)和血管他丁(angiostain) 是来源于天然蛋白的多肽，具有抑制血管生成的活性，Ⅱ期临床研究结果显示可使病人的病情稳定时间延长，对进展期的神经内分泌瘤病人尤其显著。凝血酶敏感素(TSP-1) 是另一种天然的血管生成抑制剂；ABT-510 是一种仿内源性凝血酶敏感素的非肽取代物，ⅠB 期临床试验研究对 36 例患有不同肿瘤的病人进行治疗，病人病情稳定时间延长；CA4P 由美国 Oxigene 公司开发的新型抗肿瘤前体药物，在体外能与培养的人脐静脉内皮细胞微管蛋白选择性结合，诱发内皮细胞的凋亡；角鲨胺(Squalamine)是一种天然抗血管生成的固醇，在治疗移植人卵巢癌小鼠模型的实验中已被证实有效；VEGF-Trap 是含 VEGFR1 和 VEGFR2 胞外域融合蛋白结合到 IgG 的 Fc 片段的可溶性受体，大大降低了对患者的致敏性，通过抑制 VEGF 的作用而抑制肿瘤新生血管形成。
(三) 多靶点酶抑制剂
1.索拉非尼
索拉非尼( sorafenib)是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制 Raf/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β 和 c-KIT 原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。2005 年 12 月 20 日获美国 FDA 批准上市，是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药，是晚期肾癌治疗的重大进展。2006 年 9 月，Sorafenib(商品名：多吉美)在中国经 SFDA 批准上市治疗转移性肾癌。
2007 年 ASCO 年会上报道了 TARGET 研究的最终报告，Sorafenib 与安慰剂相比显著延长晚期肾癌患者 PFS 和 OS，高水平 VEGF 和低水平 VEGF 的肾癌患者均可获益，但 VEGF 低水平的患者预后更好。2007 年 Josep M Llovet 教授在 ASCO 会议上揭晓一个重要研究结果(SHARP 研究)，sorafenib 首次被证实在晚期肝癌患者中应用可以延长患者的生存时间。
2.苏尼替尼
马来酸苏尼替尼( sunitinib malate，SU11248，商品名 Sutent)是由美国 Pfizer 药厂研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。对多种受体的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生长因子受体 β (PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体 1、2、3 (VEGFR1、2、3)、干细胞因子受体(c-Kit)和胎肝激酶 3 (Flt3)。sunitinib 使对伊马替尼(imatinib，商品名 Gleevec) 耐药的胃肠道间质瘤患者的存活率提高了一倍以上。2006 年 1 月 26 日经美国 FDA 批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。2007 年 ASCO 会议上报道了临床试验最新结果，所用亚组(根据 MSKCC 危险因素分组)的转移性肾细胞癌患者均从 sunitinib 治疗中获益，MSKCC 危险因素越少，PFS 越长。
3.范得它尼
范得它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474) 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和 RET 酪氨酸激酶。Ⅱ期研究结果显示，Vandetanib 治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效明显且毒副作用小，使用 Vandetanib 后，血浆肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了 72 %和 25 %。为此2006 年 2 月，FDA 给予阿斯利康公司开发的髓质型甲状腺癌治疗药物 Zactima TM(ZD6474) 快速审批资格，所针对的适应证为滤泡型、髓质型、未分化型、以及局部复发或转移的乳突型甲状腺癌。
(四) 信号转导酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
1.吉非替尼
吉非替尼(ZD1839,IRESSA，Gefitinib，易瑞沙)是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制药，可以通过与 EGFR 的 ATP 结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，进而通过 AKT和 MAPK 途径阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号传导通路，并通过阻断血管生成相关的信号途径，发挥出抑制肿瘤新生血管作用。
Gefitinib 是肺癌靶向治疗中较为成熟的药物，全世界已有 10 余万病例报告，已在很多国家上市。2006年 Uramoto 等人证实 EGFR 基因突变，将有助于预测肺癌用药 Gefitinib 的使用疗效，其中以女性、腺癌和不吸烟患者突变率较高。2007 年 ASCO 会议上进一步报道 EGFR 外显子 19 或 21 基因突变的患者使用Gefitinib 治疗生存期明显延长。因此得出结论亚洲人种、女性、不吸烟、腺型、 评分好的患者对 GefitinibPS的疗效较好。
2.埃罗替尼(Tarceva，erlotinib)
盐酸埃罗替尼是一种小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，它通过抑制 ATP 与细胞内 TK 的结合抑制磷酸化，此外还可以阻断 VEGF、bFGF 和 TNF-α 的产生，从而阻断信号传导，干预肿瘤血管生成、细胞的增殖、分化等过程。2004 年 11 月 19 日，美国 FDA 批准 Erlotinib 用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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