张清媛教授：抗肿瘤血管生成治疗研究进展
(五) 抗血管生成中药
近年的研究表明，某些抗肿瘤中药提取的有效成分显示出较强的抑制肿瘤新生血管作用，包括人参提取物人参皂甙 Rg3，大豆经发酵后提取物染料木黄酮、姜黄、郁金和莪术提取物姜黄素，青篙提取物青篙琥酯等。亦有研究者报道某些抗肿瘤中药复方制剂参麦注射液、薏苡仁、复方丹参注射液等均具有抗肿瘤血管生成的作用。
目前人们正在研究这些中药及提取物的抗肿瘤血管生成作用机制，研究表明，人参皂甙 Rg3 可通过下调肿瘤 VEGF 表达抑制肿瘤新血管生成；染料木黄酮对多种血管生长因子如 VEGF、bFGF 和 TGF 等有明显的抑制作用；姜黄素可影响肿瘤血管内皮细胞增殖周期和诱导凋亡，下调肿瘤 VEGF 基因的表达，并抑制基质金属蛋白酶的活性；青篙琥酯能抑制内皮细胞增殖、迁移、小管形成和下调肿瘤 VEGF 表达；参麦注射液可抑制内皮细胞增殖、迁移并抑制肿瘤 bFGF 和 MMP-2 表达；薏苡仁注射液(康莱特)能明显抑制新生血管生成，加快血管进入衰退期；复方丹参注射液抑制肿瘤细胞与内皮细胞黏附及黏附分子表达，发挥抗血管生成作用。
(六) 抗血管生成化疗药物
紫杉醇(Paclitaxol)是一种微管稳定的细胞毒药物，在体外紫杉醇可剂量依赖性地抑制内皮细胞在Matrigel 基底膜上的增殖、运动、侵袭和条索形成，并且这种抗血管生成活性与其细胞毒作用不相关联，因为其抑制内皮细胞趋化和侵袭作用所需的药物浓度远低于其影响到内皮细胞增殖需要的浓度，提示除其已证明的直接细胞毒抗肿瘤作用外，紫杉醇还可通过抑制血管生成而间接引起抗肿瘤作用。Clements 等的研究表明，伊立替康(CPT)和拓朴替康(TPT)在体外以非细胞毒方式抑制人内皮细胞生长，而且这种抑制作用可持续至药物去除后 96h，并观察到 CPT 和 TPT 与 TNP-470 一样可有效抑制体内血管生成模型中的血管生成。
此外，环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素等在体外实验中可抑制内皮细胞增殖；在鸡胚绒毛尿囊膜血管形成模型中，阿霉素、鬼臼乙叉甙、长春新碱引起微血管形成数目明显减少；在动物角膜血管生成实验中，环磷酰胺、甲胺喋呤、TPT 等也显示出抗血管生成作用。
四、抗血管生成给药方式
抗新生血管治疗是一个长期、慢性的治疗过程，临床研究发现 Endostatin 低剂量、持续给药比大剂量给药效果更好。肿瘤对于给药剂量会产生不同的反应，如进入Ⅱ/Ⅲ 期临床试验的 VEGF 单抗Bevacizumab 治疗晚期直肠癌时，使用 5mg/kg 剂量时对 40% 病人有效，而使用 10mg/kg 剂量时只对 24%病人有效；当用它治疗非小细胞肺癌时 15mg/kg 剂量比 7.5mg/kg 更有效。由于抗血管生成治疗的靶目标是肿瘤血管内皮细胞，通过抑制新血管生成间接抑制肿瘤细胞生长和转移，因此其用药方式也应符合内皮细胞的生理特性。
(一) 持续低剂量给药方式
国外已有文献报导，多种常规化疗药物具有抗血管生成活性，并且这些化疗药物抑制血管生成所需浓度明显低于其杀伤肿瘤细胞需要的浓度。Drevs 等分别测定了 阿霉素、去甲柔红霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇和 足 叶 乙 甙 对 人 内 皮 细 胞 (HUVEC) 、 人 乳 腺 癌 细 胞 (Mcf-7) 、 黑 色 素 瘤 细 胞 (Skmel) 、 肝 癌 细 胞(Huh7/Alexander)、肺癌细胞 (A549/LXFL)、结肠癌细胞(Dld)和鼠肾癌细胞(RENCA)的细胞毒作用，结果显示这些药物对内皮细胞 IC50 值(4.02E-06－ 6.16E-14 M)明显低于肿瘤细胞(7.44E-02－1.9E-11 M)。可见，活性增殖的内皮细胞较肿瘤细胞对这些化疗药物更敏感。由此理论上我们可通过降低化疗药物的浓度以特异性地靶向于肿瘤内皮细胞。将这种低浓度的化疗药物长期持续使用，可避免常规化疗方案中内皮细胞在化疗间歇期的恢复，增加了抗血管生成效果。目前将这种连续规律的低剂量化疗(metronomic chemotherapy)称为抗血管生成化疗(antiangiogenic chemotherapy)，这种给药方式称为抗血管生成给药方式。
已有一些实验表明化疗药物的这种抗血管生成给药方式显示出较好的治疗效果，而且这种给药方式可避免常规最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)化疗方案易产生耐药性的难题，并对经 MTD 方案治疗已产生耐药的肿瘤仍有治疗效果。我们研究组曾应用环磷酰胺持续低剂量用药计划治疗 Lewis 肺癌小鼠，以及低剂量希罗达治疗 4T1 乳腺癌小鼠，结果证实了化疗药物低剂量给药计划在体内的抗血管生成作用。由于持续低剂量用药计划靶点为内皮细胞，其遗传性质稳定，不易产生耐药。相对于最大耐受剂量化疗方案，持续低剂量给药计划对骨髓造血系统、胃肠粘膜等化疗敏感组织毒副作用小，可以长期持续使用，可改善生存质量，延长生存期。国外一项对复治的转移性乳腺癌病人应用低剂量甲胺喋呤(2.5mg bid 2d/w)和环磷酰胺(50mg/d)治疗的大规模临床研究结果显示，总有效率为 38%，而且毒副作用很小。治疗有效的病人在治疗后两个月内即出现血清血管内皮生长因子(VEGF)水平下降，而三个治疗无效的病人 VEGF 水平升高，提示该治疗与抗血管生成作用相关。
(二) 联合给药方式
如何把多种有效的药物合理地联合应用，以最大限度地增加抗血管生成的疗效是临床亟待解决的问题。许多研究者已把这种理念贯穿于正在进行的临床研究中。2007 年 ASCO 会议上，Sablin 等报道的一项在 90 例晚期肾癌患者中序贯使用 sorafenib 和 sunitinib 的回顾性分析提示，两者无交叉耐药性，但首先使用 sorafenib 似乎更为合理，sorafenib 进展后的患者在使用 sunitinib 可获得 20%的 PR，有更好的生存趋势。同时此会议上 Souglakos 报道 Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体 Cetuximab 可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性结直肠癌。
低剂量抗血管生成化疗计划的抗血管生成效果也可因合用一种特异靶向于内皮细胞的药物而明显提高，这些药物如 VEGFR-2 单克隆抗体(DC101)、小分子 TNP-470、基质金属蛋白酶-2 片段 PEX、内皮素抗体等。例如，Klement 等将 DC101 与 VLB 联合应用，发现较其单独应用可更好地控制肿瘤生长，组织病理学显示联合治疗组内皮细胞坏死更为明显。我们曾在 CTX 低剂量给药计划中联合应用人参皂甙，二者显示出协同抗血管生成作用，且毒副反应小，不易产生耐药，抑瘤效果显著且持久，生存期得到延长。其它化疗药物如 DDP、EADM 和 Taxol 等的抗血管生成给药计划中加入 VEGFR 抗体的增效作用也有报道。
五、展望
抗血管生成治疗属于恶性肿瘤综合治疗的一部分，这种疗法虽然不直接杀死肿瘤细胞，但可通过抑制肿瘤血管生成间接控制肿瘤生长和转移，使肿瘤细胞处于稳定状态，有望使病人长期带瘤生存。从循证医学的角度看，肿瘤病人疗效判定的终点指标应为生存期的延长或生活质量的提高，因此，抗血管生成疗法将为肿瘤治疗，特别是晚期恶性肿瘤的治疗提供一种有效的方法。但目前在抗肿瘤血管生成药物的临床研究中仍有一些问题需要解决，如临床试验的最佳剂量和用药时间的确定、抗血管生成效果的评定、动物试验与临床研究结果的差异等问题，相信随着医疗科技的迅速发展和进步，这些问题都将逐渐被解决。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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