江泽飞教授：乳癌手术前后内科治疗最佳策略的讨论 — 2007 年《中国版NCCN 乳癌临床实践指南》解读
军事医学科学院307 医院乳癌科
江泽飞 王 涛
江泽飞 教授
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二十世纪70年代，乳腺癌术后辅助治疗的开始应用，随着药物发展和新的治疗理念不断引入，乳腺癌患者术后复发率明显下降，总生存期也明显延长，很多患者得到了治愈。30 年来数百项随机对照的辅助治疗临床研究，及由此汇总进行的Meta 分析明确了乳腺癌辅助内分泌治疗、卵巢切除和辅助化疗的作用，它们的合理应用使乳腺癌的复发和死亡危险度下降超过50%[1]。最近几年来，乳腺癌在辅助化疗、绝经后患者辅助内分泌治疗及分子靶向治疗的研究进展，使得乳腺癌治疗已经跨越经验治疗时代，更应重视循证医学。而当术前新辅助治疗成为热点时，有很多问题需要我们讨论解决。因此乳腺癌诊治就更需要从治疗指南到临床实践，从临床实践到专家共识。国际上乳腺癌治疗领域有影响力，并被临床普遍接受的有欧洲的St.Gallen早期乳癌治疗专家共识和美国国家癌症网(NCCN)治疗指南。在临床肿瘤学知名专家孙燕院士倡导和直接指导下，我国学者本着学习和保持国际治疗指南的科学性和先进性，结合中国具体国情的修订原则，专家组充分讨论后颁布了我国首部“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识”和“中国版NCCN 乳癌临床实践指南”。本文结合亲身参与讨论并执笔撰写指南，学习、实践专家共识和治疗指南的体会，并合2007 年St.Gallen会议最新信息，介绍目前乳腺癌手术前后治疗的基本原则，解读治疗指南，讨论“围手术”乳腺癌治疗的若干热点问题。
一、 术后辅助内分泌治疗
NCCN 指南中规定了哪些患者需要辅助化疗、辅助内分泌治疗。根据St. Gallen 2007 中的相对复发风险的新定义，早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则发生了改变，首先考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗有反应、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定。
TAM 目前仍然是内分泌治疗反应性乳腺癌患者术后辅助治疗的标准药物。1998年Lancet 的一篇荟萃分析[13]，包括有37000 例患者的55 个临床试验结果，得出的明确结论是：内分泌治疗反应性乳腺癌，术后5年TAM 治疗可以减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。当然，TAM 作为雌激素受体的部分激动剂，在能防止骨质丢失[14]同时，也存在增加子宫内膜癌、血栓栓塞疾病患病风险增加的威胁[15]。另外，大约有10%-20%的乳腺癌患者对TAM可能是耐药的，也就是说在接受TAM治疗的5年内，可能出现复发转移[16]。NSABP-14研究[17]显示在5年TAM 辅助治疗结束后，继续延长TAM治疗至10年不能进一步改善生存，不良反应反而有所增加。二十世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点。芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者术后辅助治疗领域取得显著成效。国际多中心随机对照研究，ATAC试验证明5 年阿那曲唑比5 年三苯氧胺疗效更好，BIG 1-98 试验证明5年来曲唑比5 年三苯氧胺疗效更好，MA-17 试验证明5 年三苯氧胺后再用5 年来曲唑的疗效进一步提高。B-33 试验证明5 年三苯氧胺后再用5 年的依西美坦疗效进一步提高。而IES-031 研究证明在2-3 年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对5 年三苯氧胺的治疗地位提出挑战[18, 19, 20, 21]。
欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究因就诊患者年龄关系而偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌绝经前较多。而卵巢功能抑制(OFS)治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢功能抑制可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物性卵巢功能抑制。以诺雷德(Zoladex)为代表的药物性卵巢功能抑制，克服了手术和放疗去势的缺点，并且卵巢功能抑制是可逆的，所以更能为年轻患者所接受。我们在2001 年10 月提出药物性卵巢功能抑制联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，开展临床研究，创新性的治疗思路已显示了良好效果[22, 23]。
目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5 年。
综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：(1) 术后5 年阿那曲唑或来曲唑；(2) 三苯氧胺2－3 年后，再序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑；(3) 三苯氧胺5 年后，后续强化使用来曲唑5 年；(4) 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5 年。绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：(1) 低危患者可以使用三苯氧胺5年。(2)先用三苯氧胺2－3 年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。(3) 如果三苯氧胺2－3 年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5 年，如5 年后进入绝经后，再用5 年来曲唑作为后续强化治疗。(4) 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在有效的卵巢功能抑制(手术切除或药物)后，参照绝经后女性的原则，选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。
尽管已经有超过3000例患者的随访结果证实芳香化酶抑制剂在辅助治疗中的优势，但临床应用中依然有不少困惑，就目前临床中经常遇到的若干问题，我们认为：(1) TAM的治疗作用和地位依然，5 年治疗后随访15年的死亡风险还能下降。(2) AI绝经后疗效确定，安全性可靠，高血脂、心血管不良事件并不严重，ER阳性患者的PR状况、Her-2表达对疗效是否有影响目前并无明确结论。(3) AI不同用法之间疗效比较研究正在进行，最佳的疗程尚未确定。对某些低危病人可以先用2-3年甚至4-6年的TAM 后在考虑使用 AI。 (4) 不同AIs临床研究结果中疗效和安全性的差别，提供有意义的研究信息，但不改变临床用药决策。(5) 绝经前内分泌治疗的问题比较多，定论的结果不多，部分绝经前患者，可以考虑在有效的卵巢功能抑制后，参照绝经后女性的原则，选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。但选择哪一类的患者，何时选用等问题专家组还缺乏共识意见。
二、 术后辅助化疗
Bonadonna 教授随访30 年的临床研究结果[2]显示乳腺癌术后CMF化疗可以改善无病生存和总生存，确立了乳腺癌术后辅助化疗的地位。随着抗肿瘤药物的发展，蒽环类药物问世，临床研究证实含蒽环类的化疗方案优于经典的CMF 方案。含蒽环类药物的方案常用的有三药方案如CAF/CEF 和两药方案如AC/EC，在欧洲和加拿大多推荐三药方案，美国多推荐两药方案，两种方案孰好并无比较。蒽环类药物的疗效和剂量是相关的，但研究证实达到一定剂量后继续增加剂量，疗效并不增加，而毒性增加。目前对于AC/EC 化疗推荐的阿霉素剂量是60mg/m2，表阿霉素剂量是90-100mg/m2。常见的近期不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性都是可逆并可控的。值得注意的是两个可能的长期毒性：心功能衰竭和继发白血病，但发生率较低，约1%左右[3, 4]。
在蒽环类药物为基础的辅助化疗方案基础上，序贯或同时合并紫杉类药物的研究证明更好地延长乳腺癌患者的生存。其中CALGB9344[5]和NSABP B28[6]两个大型研究(每个研究入组患者超过3000 例)证实了对于淋巴结阳性患者，在4 周期AC 化疗后序贯4 周期紫杉类药物的作用。CALGB9344 研究随访69个月的结果显示，无论是DFS(无进展生存)和OS(总生存)均获益。而NSABP B28经历了与CALGB9344研究相似的随访期后，序贯4 周期紫杉类药物的作用体现于DFS得以延长，但OS未见与对照组的优势。当然也有学者质疑这种优势可能来自于试验设计中，加用紫杉醇组化疗周期更多。
PACS01研究[7]考虑了上述因素，设计相同治疗周期的两组比较，观察淋巴结转移阳性乳腺癌患者，3 周期FEC 化疗后序贯3 周期多西紫杉醇与6 周期FEC 化疗比较，是否有益。研究总计入组了1999 例患者，结果显示序贯3 周期多西紫杉醇可以改善DFS和OS。但是亚组分析显示对于淋巴结转移为1-3个和老年患者(年龄>50 岁)未见明显益处。BCIRG001 研究[8]证实6 周期TAC(多西紫杉醇＋阿霉素＋环磷酰胺)辅助化疗，较6 周期FAC化疗能明显降低淋巴结转移阳性乳腺癌患者的复发率和死亡率。亚组分析显示对于淋巴结转移1-3个患者，这种优势与激素受体状态和HER2 状态无关。但是TAC 化疗组有更多的中性粒细胞减少性发热，最好给予预防性G-CSF支持治疗。
E2197 研究中[9]比较紫杉类与蒽环类联合应用(AT 多西紫杉醇 60mg/m2/阿霉素60mg/m2)与AC 化疗(阿霉素 60mg/m2/环磷酰胺 600mg/m2)，中位随访59个月的结果显示无论DFS还是OS两组均无明显差别，而AT 组中性粒细胞减少性发热发生率更高。分析此项研究未显示出差别的原因可能是AT 联合组中多西紫杉醇的剂量偏低。RAPP-01 研究[10]同样比较AT 与AC方案，与E2197 不同之处将AT方案中的多西紫杉醇剂量提高到了75mg/m2，但试验进行中由于AT组出现更多的中性粒细胞减少性发热，并有3 例患者死亡，试验提前中止了。因此究竟AT化疗应该用什么样剂量，目前还没有循证医学的证据。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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