江泽飞教授：乳癌手术前后内科治疗最佳策略的讨论 — 2007 年《中国版NCCN 乳癌临床实践指南》解读
Hryniuk 等在80 年代提出了剂量强度的概念，即不论给药途径、用药方案如何，疗程中单位时间内所给的药物剂量。抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”的规律，即一定量的抗癌药物杀灭一定比率而非固定数量的肿瘤细胞。因此较常规时间间隔的化疗，提出密集化疗概念，即缩短化疗间隔时间。CALGB 9741 研究[11]即比较了常规化疗与密集化疗疗效差别。该研究比较了2 周间隔化疗和常规3 周间隔化疗，2 周间隔化疗时予以G-CSF 支持。36 个月的中位随访结果显示，2 周间隔化疗获得更长的DFS和OS，且未见由于毒性反应导致的死亡，心脏毒性和继发白血病也未见增加。
对于术后行辅助治疗患者，治疗时已无具体病灶，无法准确判断疗效。我们必须严格根据循证医学的结论来决定辅助治疗方案。上述的几项临床研究均是基于大组患者、长期随访的结果。最近几年通过大量回顾性分析，愈来愈多证据支持激素受体阴性的患者可能更能从化疗获益。因此2005年St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗有反应、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定。根据影响复发转移的危险预后因素将患者分为低度危险、中度危险和高度危险，给予不同类别的药物治疗方案。
低度危险的定义：患者术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1 级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35 岁。化疗方案可以选择：CMF×6 周期或AC / EC×4-6周期。中度危险的定义：① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项： pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35 岁。② LNM 1－3 和HER-2(-)。可以选择的方案有： FAC / FEC × 6 。注意Her-2低表达的腋淋巴结1-3个阳性的患者也列在中危患者，治疗方案中并没有含紫杉类药物。
高度危险的定义：① 腋LNM 1－3 和HER-2 (+)；② 腋LNM>3。可以选择的化疗方案有：AC→T(AC序贯紫杉醇)，FEC × 3 → T × 3 (FEC 序贯多西紫杉醇)，TAC(多西紫杉醇/多柔比星/环磷酰胺)，A→T →C。也可以在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗[4]，dd AC×4 → dd T×4 ；或ddA→ddT→ddC (多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)。
早期乳癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，所以选择方案更要强调遵循指南，提倡规范，临床实践中应该注意：(1) 标准方案包括标准药物、标准剂量、标准治疗间隙和标准治疗疗程；(2) 腋结阴性患者辅助治疗不建议使用紫杉类；(3) 即使腋结1-3 个的中危患者，蒽环类足量化疗(CEF 6周期)效果也可能优于加用紫杉类 (AC-T)；(4) 辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用比同时用效果可能更好 (A-T > AT)；(5) 在辅助治疗阶段，紫杉醇和多西紫杉醇的治疗效果差别并不大；(6) 现有化疗选择多数基于淋巴结数目，未来分子分型提供更多精确选择。
三、 术后辅助生物治疗
乳腺癌术后辅助生物治疗的代表药物是赫赛汀，是以HER2为靶点的治疗。已有研究显示对于HER2过表达乳腺癌患者，其复发转移风险是阴性患者的2-3倍，因此对于HER2 过表达患者早期给予充分治疗，才能争取治愈机会。近两年，国际多中心研究NASBP-31、NCCTG N9831、BCIRG006和HERA相继公布了研究结果，四项研究总计入组13000 名早期HER2 过表达乳腺癌患者，结果表明赫赛汀在乳腺癌术后标准辅助治疗基础上提高了疗效。
将NASBP-31 和NCCTG N9831的数据合并分析报告结果示[24]，化疗联合赫赛汀的3 年无病生存率是87.1%，对照组是75.4%(95% CI 8.1%-15.4%)，风险比是0.48(P< 0.0001)。HERA研究提供了1年赫赛汀治疗与观察组结果[25]，经1 年随访，2 年无复发生存率赫赛汀组和观察组分别是85.8%和77.4%，风险比是0.54 (P<0.0001)，亚组分析显示无论淋巴结转移状况、辅助化疗方案如何、年龄及受体状态如何，应用赫赛汀均可获益。但两组总的生存率目前还无差别(P＝0.26)。由于1 年赫赛汀治疗明显好于观察组，现HERA研究中的观察组患者全部转入治疗组中。而1 年与2年用药组的对比结果预计到2008 年公布。2005 年12 月发布的BCIRG006研究23 个月随访结果显示[26]，无病生存的危险比，在AC序贯多西紫杉醇联合赫赛汀治疗组为0.49(P＝0.00000048)，在多西紫杉醇＋卡铂＋赫赛汀组为0.61(P=0.00015)(均与AC序贯多西紫杉醇组比较)。
以上几项研究证实了赫赛汀能使复发风险下降39%－52%，对HER2 阳性患者的治疗具有里程碑的意义。因此2006年NCCN治疗指南已将赫赛汀列入HER2阳性乳腺癌的推荐辅助治疗。但临床应用HER2的规范检测特别重要，HER2 的检测方法有：(1)免疫组织化学法(IHC)：成熟的技术、快速同时得到许多病例结果、读片较为简单、成本80-120 元/例。(2) 色素原位杂交法(CISH)：操作和判读方法与IHC相似，同时可以进行组织学评估，国内有多家中心可以进行，检测成本约1500 元/例，但项目开展时间不长，临床意义有待进一步评估。(3)荧光原位杂交法(FISH)：准确、重复性好与疗效相关性好，但需置备荧光显微镜等设备，操作者需非常有经验，检测费用较高 3000 元/例，国内可行此项检测的单位少。
四、 术前新辅助治疗
乳腺癌的术前新辅助治疗，目前普遍认为目的是降低肿瘤分期、争取保乳手术机会，同时起到体内药敏试验的作用。那么与辅助治疗相比究竟在改善患者生存方面有无优势呢？几项III期临床研究比较了术前新辅助化疗与采用相同化疗方案的术后辅助化疗。主要研究终点都是DFS和OS。NSABP B-18研究[27]入组了1523 例T1-3N0-1M0 的乳腺癌患者，随机分组为术前4周期AC化疗和术后4 周期AC化疗。9年随访结果显示新辅助治疗组和辅助治疗组的DFS 和OS 均无差别。但是行新辅助化疗组的患者行保乳手术的比例更高。对于新辅助治疗组中获得病理完全缓解(pCR)的患者，5 年的DFS、OS 和RFS(无复发生存)均优于其他组患者。最近的一项Meta分析了包括3946 例患者的9 项随机研究，尽管几项研究中的pCR 率差别较大，但是新辅助化疗和辅助化疗在疾病进展、远处转移和死亡率上均无差别[28]，优势也体现在保乳手术比例。因此这些分析给予我们的提示即术前化疗能够使保乳手术术式更易开展，能够更好保持患者体型，提高患者的生活质量。
由于新辅助化疗还有体内药敏试验作用，因此选择合适的方案非常重要。NASBP B-27研究证实在术前AC化疗基础上加入紫杉类药物与单用AC化疗比较，可以提高pCR率，而pCR率提高预示生存的改善。另外一些研究也支持术前新辅助化疗中应用蒽环类和紫杉类药物。但是对于一些低危患者术前应用紫杉类药物是否合适还有待商榷。对于HER2 过表达的患者，赫赛汀在新辅助治疗中扮演的角色目前仅有一些II期临床研究结果，总体来看，赫赛汀联合化疗的pCR率可达12%－45%[28]。ER/PR阳性的患者，新辅助治疗可以考虑内分泌治疗，目前还没有比较新辅助化疗与新辅助内分泌治疗的III期临床研究，但一般认为新辅助化疗的pCR率更高。新辅助内分泌治疗是新辅助治疗的治疗选择之一，特别对于老年患者、一般情况较差和合并其他多种疾病的患者更为适用。
过去十年来乳腺癌术前新辅助化疗越来越多，尽管研究证实新辅助化疗与辅助化疗相比并无生存优势，但是提高了保乳手术率，同时检验了化疗方案的疗效。未来研究重点是更好的判定哪些患者能从新辅助治疗中最大获益。但是新辅助治疗还有很多有待解决的问题，如最佳的药物方案和合适的用药周期，合理的疗效评价手段和准确的手术时机，不同疗效患者的术后治疗等等。
随着人类对肿瘤发生发展机制认识的逐渐深入，各种基因组学、蛋白质组学新技术的发展，加上更多临床研究积累的经验，乳腺癌治疗已经进入各个阶段和各个手段都有基本需求和更高追求的时代。我们应该提倡针对不同阶段的乳腺癌，采取不同的治疗策略：治疗复发转移患者，要细水长流，争取延年益寿，治疗要温和温柔；治疗早期术后患者，要把握机会，争取治愈，治疗要标准规范；术前新辅助治疗，治疗要积极准确，争取快速缩小病灶，追求更高的病理学缓解和保乳机会。最终使乳腺癌综合治疗在不同阶段，合理使用不同手段，最终达到“真正的个体化治疗”。
参考文献(略)
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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