徐瑞华教授：晚期结直肠癌化疗进展
中山大学肿瘤防治中心内科
徐瑞华 邱妙珍
徐瑞华教授
PPT节选之一
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摘要 随着细胞毒药物和分子靶点药物的发展，晚期结直肠癌患者姑息化疗的有效率以及生存期取得了瞩目的成效，中位生存期可超过2 年，本文综述了近年来晚期结直肠癌姑息化疗的进展。
关键词 晚期结直肠癌，姑息化疗，进展
A Review on Chemotherapy Progression in Advanced Colorectal CancerAbstract Due to the rapid development in the cytotoxic agents and molecular target drugs, boththe response rate and overall survival of the advanced colorectal cancer have made remarkableprogress. Some of the clinical trials even head the median survival beyond 2 years. The progression ofpalliative chemotherapy for advanced colorectal cancer patients are reviewed in this article.
Key words Advanced colorectal cancer, Palliative chemotherapy, Progression
结直肠癌发病率约占所有肿瘤的10-15%，占西方国家癌症死亡的第二位， 在我国居第五位。据上海的统计[1] 结直肠癌发病率每年递增4.2%。我国结直肠癌死亡率亦从20 世纪70 年代的3.54/10 万增至1992 年的4.54 /10万[2]。在整个疾病进程中大约有一半患者出现转移，姑息性化疗与最佳支持治疗相比，在延长生存期和提高生活质量方面均显示出优势[3]。20 世纪90 年代以前对晚期结直肠癌有效的化疗药物局限于抗代谢类的氟脲嘧啶，其中位生存期在10-14 月左右[4，5]。近10 年来新的细胞毒药物以及生物靶点药物的发展显著的改善了晚期结直肠癌患者的生存。本文就晚期结直肠癌姑息化疗的发展状况进行分析和讨论。
一、 单药化疗和联合化疗
氟嘧啶类药物5-氟脲嘧啶(5-FU)作为一有效的化疗药物治疗进展期结直肠癌已有超过40 年的历史。1989 年Poon 等[6，7]报道5-FU/LV 方案( Mayo方案)较5-FU单药或5-FU/MTX 在反应率和生存期方面有优势。在此基础上，Mayo方案成为北美地区晚期结直肠癌姑息化疗的标准方案。1997年De Gramont 等[8]报道了持续滴注5-FU/LV 和Mayo方案对晚期结直肠癌患者的疗效，结果显示持续滴注组在有效率和中位无进展生存期方面优于Mayo组，两组的总生存期没有差别，但前者的毒副反应明显少于Mayo组。为提高疗效，在5-FU的给药方式、剂量强度以及联合生物调节剂等方面进行了不同的尝试，中位生存期约10-14 个月[4， 5]。奥沙利铂和伊立替康的出现使晚期结直肠癌患者的治疗进入一个新的时代。奥沙利铂是第三代铂类衍生物，主要通过与DNA形成复合物，阻断DNA双链的复制和转录，进而诱导细胞凋亡[9]。体外试验表明对其他铂类(包括顺铂和卡铂)耐药的结直肠癌细胞株仍可能对奥沙利铂有效[10]。奥沙利铂130-mg/m2 每三周一次，单药的有效率在10-24%之间[11，12]，主要的毒副反应是神经毒性，表现为四肢麻木。2000 年Giachetti 等[13]报道了一项III 期临床试验的结果，200 名患者随机接受5-FU/LV±奥沙利铂治疗，结果显示奥沙利铂组反应率和无进展生存期均较对照组高，分别为(53% vs. 16%；P <0.001)和(8.7 个月vs. 7.4 个月；P=0.048)，但两组的中位生存期没有差别。其后De Gramont 等[14]进行的III期临床研究亦表明FOLFOX4方案与5-FU/LV 方案比较，中位生存期提高了1.5 个月。FOLFOX 方案主要的毒副反应是3-4度的中性粒细胞下降、腹泻和神经毒性。两组患者的生存质量并没有差异。伊立替康是半合成的喜树碱衍生物，通过抑制拓扑异构酶I 导致DNA 双链断裂、细胞死亡[15]。II期临床试验显示伊立替康单药用于初治的结直肠癌患者的有效率可达26-32%[16，17]。Cunningham等[18]在一项三期临床实验中证实了对5-氟脲嘧啶耐药后的结直肠癌患者使用单药伊立替康较最佳支持治疗1 年生存率提高了22%(36%vs.14%)。 鉴于伊立替康对晚期结直肠癌单药有效，2000 年Saltz[19]比较了IFL 、Mayo方案和伊立替康单药作为转移性结直肠癌一线化疗方案的疗效，结果显示联合化疗组较单药组在反应率、肿瘤进展时间和总生存期方面均有优势，中位生存时间提高了2 个月(P<0.05)。
Seymour 等[20]在2005 年ASCO 会议上报道了FOCUS试验的结果：5-FU，伊立替康，奥沙利铂序贯或联合使用的疗效比较，结果显示联合组较序贯组在无进展生存期和总生存期方面有一定的优势。综上所述，奥沙利铂或伊立替康联合5-FU/LV与5-FU/LV单药相比可提高反应率，延长生存期。NCCN指南也将FOLFOX 或FOLFIRI 联合方案作为晚期结直肠癌可耐受化疗患者的一线化疗方案。当然，临床中也可以考虑应用5-FU单药治疗，特别是针对老年人、有合并症及一般状况差的病人。
二、 是否存在最好的联合化疗方案
氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物可组合成多种联合化疗方案，他们之间孰优孰劣，在临床上又如何进行有针对性的选择？迄今为止已经有不少临床试验尝试着回答这些问题。
Goldberg等[21， 22]报道的N9741 临床试验比较了IFL、FOLFOX4和IROX 方案在晚期结直肠癌患者中的疗效，FOLFOX4组患者在反应率、中位疾病进展时间和总生存期方面均高于IFL和IROX 组，然而FOLFOX4 组患者在疾病进展后接受伊立替康化疗的比例高于IFL 患者接受奥沙利铂作为二线化疗的比例(60% vs 24%)，且FOLFOX4 中5-FU采用的是持续滴注的方式而IFL中为推注。由于这些因素的不平衡我们并不能从该试验中得出含奥沙利铂的方案优于含伊立替康的方案的结论。该试验在2001年4月被终止，主要是因为IFL组的早期死亡率(开始治疗后60天内的死亡率)达到4.5%，高于另外两组的1.8%。Tournigand等[24] 在欧洲进行的一个直接比较FOLFIRI(A组)和FOLFOX 6(B组)方案的研究，所有患者在治疗进展后可交叉到另一组中，其结果显示，两组的反应率分别为56%和54%，总生存期分别为21.5个月和20.6 个月。两组患者的中位生存期均超过20 个月，较既往的两药联合方案都要高，该试验说明了FOLFIRI 和FOLFOX 方案在有效率和生存期方面没有差异，但毒副反应谱不同，前者以腹泻为主，后者主要是神经毒性和中性粒细胞缺乏。Colucci等[23]将360 名IV期结肠癌患者随机分组到FOLFIRI和FOLFOX4方案组，结果显示其有效率、中位无进展生存期和总生存期均无统计学差异。Seymour MT等[20] 的FOCUS试验，其中有两个亚组是一线应用FU/OX 或FU/IRI，结果有效率(56% vs. 51%)、OS(16.3vs. 15.2月)，均无统计学差异。
Souglakos[25] 和Falcone[26]都比较了FOLFOXIRI三药方案和FOLFIRI方案的疗效，两各研究的结果不一致，Souglakos[25]三药方案的中位生存期分别为21.5 个月，而两药方案为19.5 个月，无统计学差异；而的研究显示三药方案优于两药方案(OS 22.6个月 vs 16.7个月)。三药方案是否优于两药方案，还有待于进一步研究，但目前全世界在进行的临床研究绝大多数都是选择两药联合靶向药物。综合以上分析，IFL和IROX 方案不推荐作为常规化疗方案，FOLFOX 和 FOLFIRI均可作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案，疾病进展后可互换作为二线方案。在选择时可考虑不同方案的毒副反应类型，避开毒性重叠。现在正在研究更多的分子预后指标和药物遗传学指标以指导治疗方案的选择。
三、 卡培他滨能否替代5-FU
多年来静脉用5-氟脲嘧啶一直是转移性结直肠癌化疗的主要药物，延长滴注时间并联合生物调节剂LV 较推注的5-FU 可提高安全性和有效性，但长期中心静脉插管可能增加导管相关感染的风险，并且延长住院时间。卡培他滨是口服氟嘧啶甲氨酸酯剂，可被肿瘤组织中较高的胸苷磷酸化酶降解为5-FU，使得肿瘤部位的药物浓度明显高于正常组织，一天两次给药的模式可模拟持续灌注的5-FU提供稳态的血药浓度[27]。两项多中心开放性III 期[28，29]临床试验比较了卡培他滨单药与Mayo 方案的5-FU/LV 在转移性结直肠癌一线化疗中的效果，两项试验综合回归分析结果显示卡培他滨与5-FU/LV比较，安全性更好，腹泻、胃粘膜炎、恶心和脱发等毒副反应的发生率明显低于5-FU/LV 组。且卡培他滨组的有效率高于5-FU/LV 组。这两项研究表明对于不能耐受强化联合化疗的患者，卡培他滨是一线单药治疗的理想药物，其反应率优于5-FU/LV，疾病进展时间和总生存期与5-FU/LV 相当。
体外试验[30]表明卡培他滨与奥沙利铂联合可较这两种单药更有效的抑制CXF280 人结肠癌细胞株的生长，奥沙利铂可特异性地上调肿瘤中的TP 酶，因此在增强卡培他滨效能的同时并没有增加毒副反应。多项研究表明XELOX 方案作为一线化疗方案的有效率在37-55%之间。
Cassidy 等[30]报道了96 例转移性结直肠癌患者使用XELOX 方案的II期临床研究结果，显示有效率达55%，随访2 年后其中位疾病进展时间和中位生存期分别为7.7 个月和19.5 个月。此外亚组分析时还发现该方案在小于65岁和大于65 岁患者中表现出相似的安全性。
Kubicka S等[31]在2006 年报道了德国一项III期临床试验的结果，显示CAPOX 方案和FUFOX 方案在晚期结直肠癌一线化疗中的有效率相似，分别为48%和54%，统计学上没有差异。FUFOX 组的中位无进展生存期较CAPOX 组高了0.9 个月，但低于原先设定的2个月差异。西班牙[32]的另一项III期临床试验也表明XELOX 方案和5-FU/oxaliplatin方案的有效率和中位无进展生存期相似。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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