许骏教授：肝细胞癌分子靶向治疗的最新进展
(二) Bevacizumab
Bevacizumab是一个对抗VEGF的单株抗体。由于其专一性，bevacizumab可说是目前抑制血管新生之分子靶向治疗的典型代表。在临床肝细胞癌的病理切片组织中约有60 - 70%可见到VEGF过度表现的情形[37-41]。除了对肿瘤血管新生的调控之外，也有研究指出VEGF 讯息传导路径对于肝癌细胞本身的生长以及细胞凋亡之调控扮演重要角色[68, 69]。 在一个肝细胞癌病患的临床试验中，使用每两周注射一次，每公斤体重5-10 毫克bevacizumab，在25 位可评估的病患中有2位 (8%) 部分缓解，18 (72%) 位疾病稳定(表1)，显示bevacizumab 对于控制肝细胞癌生长具有一定之疗效[70, 71]。Bevacizumab的副作用一般而言相当轻微，但是有一个不常发生却可能危及生命的合并症是造成严重的出血，这在过去结肠癌以及非小细胞肺癌的临床试验中都被报告过[72, 73]。在Schwartz 等学者针对肝细胞癌病患的临床试验中，前11位受试者有两位发生第三级食道静脉瘤出血[70]。针对计划接受bevacizumab治疗的肝细胞癌病患，必须考虑下列几项可能造成出血的危险因子：因为肝功能不佳导致凝血因子合成降低；因为脾脏机能亢进导致血小板过低；因为门静脉压过高导致食道及胃静脉瘤形成。食道静脉瘤出血更是肝硬化病患最常见的死亡原因之一。因此，针对要接受bevacizumab 或其他抑制VEGF 讯息传导药物治疗的肝细胞癌病患，必须详细评估可能出血的危险。
(三) Sunitinib
Sunitinib是另一具有多重的酪氨酸激酶抑制活性的分子靶向治疗药物，可以透过对VEGFR及PDGFR的作用抑制肿瘤血管新生。Sunitinib 的其他作用标的包括c-kit、RET、以及 FLT3 酪氨酸激酶等。在针对肾细胞癌以及肠胃道基质瘤的临床试验中sunitinib 已被证实有显著的抗癌疗效[74]。在最近发表的一个以sunitinib 治疗无法手术根除或进行其他局部治疗的肝细胞癌病患的第二期临床试验中，37 位可评估疗效的病患有1 位达到部份缓解，13 位疾病稳定超过3 个月，治疗对病患有益(包括肿瘤缓解及疾病稳定超过3 个月)的机会为37.8%[75]。以电脑断层摄影评估肿瘤血液灌流程度，在接受sunitinib 治疗后平均下降幅度为39% (下降幅度在13% 至72%之间)。 Sunitinib 主要的副作用包括无力、腹泻、食欲降低、以及恶心。在此一试验中危及生命的出血现象虽然不常见，但仍然是sunitinib 未来在肝细胞癌治疗发展时必须注意的重要问题。
三、 针对EGFR讯息传导路径的分子靶向治疗
EGFR讯息传导路径是癌症研究领域中被研究得最彻底的讯息传导路径之一。EGFR讯息传导路径在细胞生长、细胞移动能力、细胞凋亡、以及肿瘤血管新生等调控机转均扮演重要的角色。造成癌细胞中EGFR 讯息传导路径异常之原因很多，包括接受器本身的过度表现、接受器与ATP 键结部位的基因突变导致接受器持续活化，以及其他与接受器引子(ligands)有关或无关的机转等。抑制EGFR讯息传导活性的药物，包括单株抗体以及小分子酪氨酸激酶抑制剂，已经在对化学治疗无效的结肠癌以及非小细胞肺癌证实有明显的疗效[76]。
EGFR讯息传导在肝细胞癌的发生过程中可能也扮演重要的角色[26]。B型肝炎及C型肝炎病毒都可以提高transforming growth factor (EGFR讯息传导的重要引子之一，具有刺激细胞分裂作用)在细胞内的表现，而且transforming growth factor 与肝炎病毒蛋白对于肝细胞癌的发生可能有协同增强(synergism)的作用[77-79]。EGFR讯息传导抑制剂gefitinib 及erlotinib 在体外试验中被证实可抑制肝癌细胞生长并引发细胞凋亡，显示抑制EGFR讯息传导对于肝细胞癌治疗可能具有疗效[80, 81]。但是，过去针对肝细胞癌肿瘤组织所做的有关EGFR以及相关接受器表现状况的研究，其结果并不一致[82, 83]，也没有在肝癌肿瘤组织中发现有造成EGFR异常活化的基因突变[84]。因此，EGFR抑制剂在肝细胞癌治疗的角色仍待进一步的验证。EGFR 讯息传导抑制剂在肝细胞癌的临床试验结果整理于表1。在小分子酪胺酸激酶抑制剂部分，erlotinib 及lapatinib 的疗效似乎比gefitinib 为佳[85-89]。至于临床疗效与肿瘤组织EGFR的表现状况的相关性，则尚未有一致的结论。这些临床试验病患的至疾病恶化时间(time-to-progression)的中位数仅1.8 至3.2个月。这些小分子EGFR抑制剂主要的第三/第四级毒性均相似，包括皮肤疹、腹泻、以及疲倦。有两个第二期临床试验探讨EGFR 单株抗体cetuximab 对肝细胞癌的可能疗效，但是这两个试验均没有病患达到肿瘤缓解[90, 91]。因此，cetuximab 在肝细胞癌的疗效可能相当有限。
四、 针对其他讯息传导路径之分子靶向治疗
(一) Nuclear factor-kappa B (NF-κB)讯息传导路径在许多种癌症中，NF-κB 讯息传递在细胞内的持续活化均被认为是促进细胞生长以及癌化的一个重要机转[92]。在肝细胞癌的发生过程中，NF-κB 讯息传递的持续活化也被认为扮演着重要的角色[93]。B 型肝炎及C型肝炎感染均会引发NF-κB讯息传递在细胞内的活化，此一活化将进而引发体内的发炎反应，并增加细胞增生速率以及提高对细胞凋亡的抵抗力[94-96]。NF-κB 讯息传递在肝癌细胞内的异常活化被发现与肿瘤的恶性程度有明显相关[97, 98]。目前针对抑制NF-κB讯息传递之活化已有多种方式正在研发中，包括抑制细胞内proteasome 活性及抑制I-kappa B 酪胺酸激酶活性等，以进一步探讨它们的可能抗癌疗效以及抗发炎治疗的效果[99]。
Bortezomib (Velcade；PS-341)是一个针对proteasome 的可逆性抑制剂，已经经由美国食品药品管制局核准，使用于治疗对化学治疗无效的多发性骨髓瘤病患[100]。 Bortezomib 对NF-κB讯息传递活性的抑制，是透过预防I-kappa B (为抑制NF-κB活化的蛋白质)在细胞内的分解，进而引发细胞凋亡[101]并增加肝癌细胞对化学治疗药物的敏感性[102]。在一个针对肝细胞癌病患的第一/第二期临床试验中，15 位可评估疗效的病患中有2 位疾病稳定(表1)[103]。合并bortezomib 与其他化学治疗药物是否可以进一步提高对肝细胞癌的疗效则仍待进一步研究。
某些药物，例如姜黄素(curcumin) 、环氧化酶-2 (cycloxygenase-2)抑制剂、peroxisomeproliferators-activated receptor-γ增效剂等，也可能抑制NF-κB讯息传递活性[104-107]。这些药物也曾在体外或生体内试验中显示对于肝癌细胞有抑制细胞生长或是促进细胞凋亡的效果。这些效果的真正作用机转是否与抑制NF-κB讯息传递活性有关，以及它们进一步临床应用的潜力仍待验证中。
(二) Mammalian target of rapamycin (mTOR) 讯息传导路径
mTOR在细胞对于所在环境中养分、生长因子以及其他与细胞增生相关因素的反应调控中扮演重要角色，其作用机转是透过控制讯息RNA 转译来调控细胞周期的进展、细胞分化以及细胞凋亡[108]。Rapamycin(sirolimus)及其衍生物透过对 mTOR 的抑制，在多种癌细胞株中都会引发细胞周期停滞以及细胞凋亡现象，也可在生体内肿瘤试验模式中抑制肿瘤生长[109]。两种rapamycin衍生物，CCI-779 (tensirolimus)及 RAD001(everolimus)，已经在肾细胞癌以及mantle cell淋巴癌病患中证实具有抗癌疗效[110]。在临床前试验中发现，可能影响 mTOR 抑制剂对于癌症病患疗效的因素，包括 mTOR 激酶本身活化的程度，mTOR上游激酶例如AKT等之活化程度，以及去磷酸化酵素 PTEN 的功能状态等。在针对肝细胞癌病理组织的研究中发现，有5%的肿瘤其 mTOR 表现量增加，15%的肿瘤其 mTOR 磷酸化增加，而有45%的肿瘤其 mTOR下游之 p70S6 磷酸激酶之磷酸化增加[111]，而有32%至40.9%之肿瘤其PTEN表现降低或产生突变[112, 113]。这些研究显示确实有部分肝细胞癌其mTOR讯息传导可能异常。在一个最近的rapamycin临床试验中，11位肝细胞癌病患有1位得到部分缓解，4位疾病稳定(表1)[114]。Rapamycin及其他mTOR抑制剂在肝细胞癌治疗可能扮演的角色值得进一步研究。
(三) Aurora酪氨酸激酶讯息传导路径
Aurora 酪氨酸激酶是一群serine/threonine蛋白质激酶的总称，对于细胞有丝分裂的调控扮演重要角色。人类有3 种aurora 酪氨酸激酶(命名为aurora A，B及C)在细胞有丝分裂过程中，aurora A酪氨酸激酶会集中在细胞之中央体(centrosomes )及纺锤丝顶端，对于纺锤丝组成扮演重要角色。相对的，aurora B酪氨酸激酶则会聚集在个别染色体的中心部位，在有丝分裂进行过程进入anaphase 时会移位至纺锤体的赤道面[115]。在许多癌症之组织中aurora A与aurora B都被发现有过度表达的情形。大约60%的肝细胞癌的癌组织有aurora A酪氨酸激酶过度表达的情形，而且aurora A的过度表达与肝癌细胞的恶性程度、肿瘤分期、产生p53 基因突变、以及不良之预后有显著的相关性[116]。抑制aurora 酪氨酸激酶活性会破坏在细胞有丝分裂时纺锤丝的正确排列，也会破坏有丝分裂细胞本身侦错功能(spindle checkpoint)的进行[117]。已经有数种小分子aurora 酪氨酸激酶抑制剂，例如MK-0457及AZD1152，进入早期人体试验阶段，并且在血液肿瘤病患中发现具有抗癌疗效[118, 119]。
最近有一临床前试验探讨aurora 酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的可能疗效。在生物体内可达到的浓度范围内，VE-465(为aurora 酪氨酸激酶抑制剂MK-0457 之衍生物)可以抑制肝癌细胞分裂、造成组织蛋白 histone H3去磷酸化、破坏正常有丝分裂进行(仅有细胞核进行分裂而细胞本身无法分裂)、并引发细胞凋亡[120]。此现象不论肝癌细胞是否有p53 基因突变均会发生。VE-465 或其他aurora 酪氨酸激酶抑制剂是否对肝细胞癌病患具有疗效仍需进一步临床试验来验证。
(四) c-Kit 讯息传导路径
c-Kit为一细胞表面酪氨酸激酶接受器，其引子为干细胞生长因子(stem cell factor)。c-Kit讯息传导路径之异常与胃肠道基质瘤的发生有明显相关。因为基因突变所导致的c-Kit接受器持续活化，会透过细胞内复杂的讯息传导网络，增加细胞癌化程度[121]。过去对于肝癌病理组织中c-Kit接受器表现程度的研究，并无一致的结果，也未发现肝癌细胞中有造成c-Kit接受器持续活化的突变产生[122-124]。Imatinib 为一可以有效抑制Bcr-Abl 及c-kit 活性之酪氨酸激酶抑制剂。由于imatinib 对于包括慢性髓性白血病以及胃肠道基质瘤的治疗，造成革命性的进步，因此imatinib 可说是癌症分子靶向治疗发展过程中最重要的里程碑之一[125]。已在许多临床试验，测试imatinib 对其他种类的血液肿瘤及固态肿瘤(包括肝细胞癌)的可能疗效。在三个针对肝细胞癌的临床试验中，39 位病患中只有一位达到肿瘤缓解(表1)，因此imatinib 对肝细胞癌的疗效可能相当有限[126-128]。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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