许骏教授：肝细胞癌分子靶向治疗的最新进展
五、 针对肝细胞癌发展分子靶向治疗将面对的挑战
发展更新的癌症分子靶向治疗药物，已经成为近年来全世界医药界最重要的方向之一，而且已经有多种药物在研发当中。在肝细胞癌方面，如果要加速相关药物的研发，有几个重要的议题必须特别注意：
(一) 必须发展不同分子靶向治疗药物的合并治疗，或是并用分子靶向治疗药物与化学治疗以提高疗效肝细胞癌与其他固态肿瘤类似，其细胞内讯息传导路径之异常均相当复杂。因此，针对单一讯息传导路径发展的分子靶向治疗药物可能只对少部分病患具有疗效。在发展合并治疗时，可以考虑的方向包括:(1)针对与癌化过程相关的不同讯息传导路径设计不同的分子靶向药物进行合并治疗；(2)针对同一讯息传导路径的接受器以及其下游的传递路径进行合并治疗；(3)针对可能与分子靶向治疗抗药性有关的讯息传导路径设计新药。在最近发表的一个第二期临床试验中，合并使用每公斤体重10毫克bevacizumab(每两周注射一次)以及erlotinib(每天150 毫克口服)治疗肝细胞癌，在27 位可评估疗效的病患中整体反应率为22%(1 位完全缓解，5 位部分缓解)。此一结果显示合并针对不同讯息传导路径之分子靶向治疗药物，确有可能提高抗癌疗效[129]。
另一可能的发展方向是并用分子靶向治疗药物与化学治疗。最近发表的临床试验已经证实，合并抗血管新生药物bevacizumab 以及化学治疗，对于结肠癌以及非小细胞肺癌病患都可以显著延长病患存活时间以及提高肿瘤反应率[130-132]。最近一个以合并bevacizumab、gemcitabine、及oxaliplatin 来治疗肝细胞癌的研究中，在30位可以评估疗效的病患中，肿瘤缓解率为20%(表2) [133]。虽然这个处方的疗效不错，42%接受治疗的病患发生第三或第四级的骨髓毒性，且有将近三分之一的病患因为治疗引起的副作用而无法继续接受治疗。另一个临床试验的处方为合并bevacizumab、oxaliplatin、及capecitabine，得到肿瘤缓解率为11%，疾病控制率为89%。这个处方的主要副作用是oxaliplatin引起的神经毒性以及capecitabine引起的手足皮肤反应(表2)[134]。因此，针对肝细胞癌病患使用化学治疗时，如何降低可能的副作用是最重要的问题。
[节拍器式化学治疗](将化学治疗药物以低剂量、频繁且规则无间断的方式给予)的观念近年来引起广泛的讨论及研究[135]。使用[节拍器式化学治疗]所累积的化疗药物剂量，一般而言均比以传统[最大可耐受剂量](maximum tolerated dose，MTD)方式给予者为低，因此化学治疗所引起的副作用也明显较低。临床前试验结果显示，[节拍器式化学治疗]可以透过抑制肿瘤血管新生的作用，即使肿瘤对传统剂量的化学治疗已经产生抗药性也仍然可能有效控制[136]。因此，这样的治疗模式对于肝细胞癌病患药物合并治疗的应用价值是值得进一步探讨。
已经有数个临床试验在肝细胞癌病患尝试应用分子靶向治疗与[节拍器式化学治疗]合并治疗的观念(表2)。在一个合并bevacizumab与口服 capecitabine 的第二期临床试验中，前25位可评估疗效且至少追踪6 个月的病患中，肿瘤缓解率为16%(95%信赖区间为4.5% -36.1%)，疾病控制率为60% (95% 信赖区间为38.7% -78.9%)[137]。第三/第四级的副作用发生机率小于10%，包括手脚皮肤反应、指甲病变、腹泻、恶心及呕吐、以及胃溃疡出血。另一个合并thalidomide 及capecitabine 的临床试验，在19 位可评估疗效的病患中，肿瘤缓解率可达26.3%[138]。在这两个临床试验中所使用的capecitabine 剂量都显著低于capecitabine 单一药物的最大可容许剂量，而且两个试验处方的副作用均相当轻微。因此，这些研究结果显示[节拍器式化学治疗]与抑制血管新生的分子靶向治疗在肝细胞癌的疗效的确可能有协同增强的效果，值得进一步发展。
(二) 寻找可以用来预测与追踪肝细胞癌分子靶向治疗之生物活性与疗效的生物指标
在理想状况下，要评估分子靶向治疗的生物活性，应该直接采取治疗前以及治疗后的肿瘤病理组织进行分析。这样的研究对于寻找可以用来预测与追踪分子靶向治疗之生物活性与疗效的生物指标是非常重要的。在使用sorafenib 治疗肝细胞癌病患的第二期临床试验中发现，病患在治疗前的肝癌肿瘤组织中ERK 激酶的磷酸化程度较高者，其[至疾病恶化时间](time-to-progression)也较长，这显示肿瘤组织中ERK激酶的磷酸化程度可能可以用来作为预测sorafenib 是否对病患有疗效的生物指标之一[35]。但是在这个研究中，仅有24.8% 病患有治疗前的肿瘤组织可供测试，因此其正确度仍待进一步评估。而且对肝细胞癌病患而言，由于其出血风险较高，因此要求每一位病患都在治疗前取得肿瘤组织以供分析确有实际上的困难。从血液或是其他体液中取得的标本，因为可以多次取样并且较不具侵入性，因此更适合发展肝细胞癌分子靶向治疗的生物指标[139]。这些指标对于预测肝细胞癌病患疗效的临床应用性仍待进一步验证。生物指标的另一个重要用途是追踪病患在治疗过程中药物在肿瘤中引发的生物反应。由于大多数的分子靶向治疗药物对于已经长成的肿瘤的效果，是抑制肿瘤生长而不是直接的细胞毒杀效果，因此肿瘤缩小的程度不一定可以真正反应分子靶向治疗的效用，其他的疗效指标，例如[至疾病恶化时间]或是[疾病稳定率]可能更能反映分子靶向治疗药物控制肿瘤的效果[140, 141]。过去一些分子靶向治疗药物的临床试验发现，肿瘤血液灌流程度的改变，或是肿瘤坏死程度的增加，可能与药物的临床疗效具有相关性[142]。这些指标在肝细胞癌临床试验的应用价值也值得进一步探讨[143]。
(三) 肝功能异常患者使用分子靶向治疗时的安全考量
虽然分子靶向治疗药物一般而言副作用均较传统化学治疗药物为低，但是对于肝功能异常的患者，仍然可能有相当的副作用。目前美国食品药品管制局的建议是，如果一个新开发的药物有20%以上是透过肝脏代谢，则应考虑对于肝功能异常的病患另外进行药物动力学的临床试验以了解药物在肝功能异常状态下的代谢特性[144]。然而，在判读这一类试验的结果时有一些问题需要特别注意。首先，目前临床上最常使用的肝功能异常分级标准是Child-Pugh分级法(这也是目前美国食品药品管制局建议的分级方式)。但是Child-Pugh分级法只是一个非常简略的分级方式。由于病患个体间的差异相当的大，仅凭Child-Pugh分级的差别常常无法有效预测某一药物或其代谢产物在不同程度肝功能异常的病患之间的药物动力学差异。其次，许多肝脏中与药物代谢有关的酵素其表现程度以及功能均受到基因多型性(genetic polymorphism)影响[145]。因此，药物动力学研究的结果，除了反映肝功能异常的影响外，也会受到病患间药物基因体学差异的影响。由于绝大多数药物动力学临床试验的病人数都比较少，这样的影响对整体结果的判读可能造成很大的偏差。另外，某些分子靶向治疗药物对肝功能异常的病患所造成的副作用(例如bevacizumab或sunitinib所造成的出血问题)，可能并不是来自药物代谢或是药物动力学的差异，而是因为肝功能异常的病患本身对某些药物的副作用比较敏感。因此，分子靶向治疗药物在肝细胞癌的发展，必须要多方面考量病患安全的相关因素。
(四) 肝细胞癌的病患，其临床特性及病患愈后是否有地域性差异？
近年来投入肝细胞癌分子靶向治疗的研究越来越多，突显了一个临床试验设计的重要问题：在不同地域进行的肝细胞癌药物治疗试验，其结果是否可以互相比较？从过去已经发表的肝细胞癌患者的临床试验结果，可以发现一个有趣的现象：这些临床试验尽管其收案标准都很类似(都是针对无法手术根治以及不合适进行局部治疗的肝细胞癌病患)，但是不同试验中[对照组](亦即仅接受安慰剂或是支持性治疗)的患者，其存活时间却有相当大的差异。在欧美地区执行的临床试验，对照组病患整体存活时间之中位
数都在4 至6 个月或是更长[146-148]，但是在亚洲执行的临床试验，对照组病患整体存活时间之中位数则仅约2 个月[146, 149, 150]。会造成这样差异的可能因素很多，包括不同地域的肝细胞癌病患其病因的差异、临床试验对于肝细胞癌的分期标准的不一致、不同地域的医师对于肝细胞癌的局部治疗(手术、酒精注射、血管栓塞等)适应症的标准不同(亚洲的医师对于肝细胞癌的局部治疗一般均较为积极)等。这些因素是否会影响分子靶向治疗药物对肝细胞癌的疗效目前仍然不清楚。但是，在判读临床试验的结果及考虑其临床应用性时，一定要将这些可能的地域差异列入考虑。
六、 结论
我们迫切需要有效的抗癌药物来治疗那些无法手术根除以及无法进行局部治疗的肝细胞癌病患。Sorafenib 在肝细胞癌临床试验的成功，证实分子靶向治疗是肝细胞癌新药研发的重要方向。已经有越来越多针对不同讯息传导路径的分子靶向治疗药物进入临床试验。合并这些分子靶向治疗药物，或是合并分子靶向治疗与化学治疗是否可以进一步提升对于肝细胞癌的疗效，是未来临床试验的重点。同时，寻找有效的生物指标来预测与追踪肝细胞癌分子靶向治疗之生物活性与疗效，将可更加速分子靶向治疗在肝细胞癌的发展。
参考文献略。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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