季加孚教授：进展期胃癌新辅助化疗的进展
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院外科
季加孚 吴爱文
季加孚 教授
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胃癌的术前辅助化疗并非一个新的概念，很早就有相应的理念和做法。主要原因在于胃癌早期发现较为困难，一旦就诊多为进展期胃癌，术后5年生存率多在20-50%[1]。手术切除是目前唯一可能根治胃癌的手段，但仅限于病变较早的I期胃癌，故而提高手术切除率是改善胃癌患者生存情况的切实措施。值得注意的是，从目前研究资料来看，即使是姑息性切除也较未切除疗效好。根据中国医科大学肿瘤研究所报告，未手术和剖腹探查患者的生存期在3.94-4.37个月，平均寿命7.08-12.95个月；而姑息性切除患者则分别为11.35和14.64个月[2]。因此，目前在胃癌外科已经初步达成了这样两个共识：(1)单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治, 即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此。(2)没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的效果较之未手术者效果要好。那么，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段和提高手术切除率，尤其是根治性切除率成为改善胃癌患者预后的两大目标。[3]
胃癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)，又称术前化疗，主要目的在于使肿瘤缩小，提高手术切除率，改善治疗效果。新辅助化疗的方案均出自胃癌化疗的经验，早期多以5-FU 及PDD 为主要药物，如FAM、EAP、ECF、ELF、FAMTX 等，但上述化疗方案新推出时疗效往往较好，而常常不能重复。近年来在胃癌化疗领域有较多发展，如5-Fu的持续灌注、化疗增敏剂的使用、新型药物的出现、与放疗的结合等，也为胃癌新辅助化疗提供了新的希望，因而又成为进展期胃癌研究的热点。本文结合近年国内外有关胃癌新辅助化疗的研究结果，对该领域的进展情况综述如下。
一、 疗效的总体评价
一般认为，新辅助化疗的有效率为31-70%，切除率因所选病例差异而相差较大(40-100%)，中位生存期15-52个月。事实上，对于胃癌的新辅助化疗，由于随机前瞻性的临床对照试验相对较少，限制了对此问题的准确评价。本研究组新近在循证医学图书馆(Cochrane Library)发表的系统综述，筛选出胃癌新辅助化疗的随机对照研究共4 项，结果发现胃癌新辅助化疗的相对危险度OR为1.05(95% CI: 0.73-1.50)，不支持新辅助化疗。但是文中也指出，前期随机对照研究采用化疗方案效果不佳，很大程度上影响了对新辅助化疗的综合评价；[4] 另外，如纳入MAGIC 研究的结果，则两组差异可达到统计学显著水平。MAGIC 研究纳入500 名胃癌患者，随机分为围手术期化疗组和单纯手术组。化疗方案是术前和术后均接受ECF 方案化疗3 周期，结果发现围手术期化疗组可使患者5 年总生存率从23%提高到36%。[5] 该研究结果导致2007 年NCCN指南推荐胃癌新辅助化疗作为1 级证据。[6]
该研究后来也受到不少批评，包括胃癌手术不够规范、术前分期不够准确、化疗毒性反应较重等，还有认为MAGIC 研究中的化疗方案ECF(表柔比星、顺铂、5-FU)是80 年代开始流行的胃癌化疗方案，目前已有新替代药物，如奥沙利铂替代顺铂、卡培他滨替代5-FU，新一代药物已显示出很好的疗效。[7] 笔者在前期工作的基础上，[8] 采用以奥沙利铂为主的FOLFOX 方案，组织开展北京市胃癌新辅助化疗多中心对照研究，截至2006 年共纳入99 例胃癌患者，其中新辅助化疗组38 例，临床有效率58%，根治性切除率高于对照组(63% vs 52%)。[9]
除此之外，常用于胃癌新辅助化疗的药物还有紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康和S-1，均显示了良好的抗肿瘤特性。[3] 紫杉醇治疗胃癌单药有效率在20%以上，联合使用氟尿嘧啶、亚叶酸钙、顺铂等药物可进一步提高疗效，最高可达70%。在我们临床应用来看，毒性反应较轻，常规应用抗过敏药物后，最为常见的毒性反应是骨髓抑制和脱发等。奥沙利铂联合用药治疗晚期胃癌的有效率为42.5-64%，主要毒性反应是周围神经损害。对多西紫杉醇治疗胃癌的报告比紫杉醇还早，其有效率17.5-24%，剂量由60-100mg/m2不等，不同用药间隔和剂量有效率似乎相差不多，但其严重的骨髓抑制大大限制了其临床应用，主要是中性粒细胞减少，且多为III/IV度，出现粒细胞减少性发热的患者不少见。依立替康治疗晚期胃癌单药有效率为14-23%，联合用药的有效率为42.5-64%。其主要的毒性反应为致命性腹泻，其次为骨髓抑制。近年来S-1 为主的化疗方案报告较多。S-1是替加氟(tegafur, FT)、吉美拉西(gimeracil, CDHP)和奥替拉西钾(oteracil potassium, OXO)复方制剂的商品名，各组成摩尔比为1:0.4:1。替加氟在吉美拉西和奥替拉西钾两种药物的调节作用下，增强了氟尿嘧啶的抗癌作用，降低了毒副作用。一项1059 名日本胃癌患者参加的多中心临床研究结果显示，在根治性胃癌手术后S-1 辅助治疗组3 年生存率为80.5%，而对照组仅为70.1%，且不良反应较轻，仅为恶心、呕吐、食欲减退和轻度血液学毒性。[10] Satoh S报告使用S-1联合顺铂治疗45 例进展期胃癌患者的结果，根治性切除率80%，其中临床分期IV期的27 例患者中有10例达到了R0 切除，R0切除与未达到R0切除的患者中位生存期分别为22.3 和12.6 个月，临床III期的患者R0切除后2年生存率高达90.9%。[11]
意大利学者D'Ugo D 等报告30 例患者胃癌新辅助化疗的3 年随访结果，其中13 例达到降期，80%根治性切除，切除组3年生存率达到70.8%，全组为56.7%，但文中未提及具体化疗方案。[12] 美国Ajani 等2006 年报告了RTOG9904 的结果，该研究方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙和顺铂两周期化疗后同步放化疗(氟尿嘧啶持续灌注并紫杉醇每周输注)。结果发现，49 例患者(43 例可评价)中，病理完全缓解和R0 切除率分别为26%和77%，获得病理缓解的患者1 年生存率较高(82% vs 69%)，但不良反应较多，4 度者占21%。该研究主要问题是D2 淋巴结清扫者仅占50%。[13] 美国斯隆凯特林纪念医院采用氟尿嘧啶联合顺铂并术后腹腔灌注化疗，共38 例患者入组，术前静脉氟尿嘧啶联合顺铂两个周期后接受胃癌根治术(D2 淋巴结清扫)，术后腹腔灌注化疗氟脲嘧啶脱氧核苷并亚叶酸钙。该方案耐受良好，R0切除率为84%。中位随访43 个月，15 例患者仍然存活， 病理反应良好者预后较好(P=0.053)。[14] 美国纽约大学Newman等报告同上述报告同样治疗模式的研究结果，术前化疗方案为依立替康联合顺铂，32 例可评价胃癌患者中，中位随访28 个月，14 例存活，25例R0切除患者无局部复发。[15]
综上所述，可以看出，胃癌新辅助化疗研究近年来比较活跃，且能达到提高R0 切除率，有改善患者生存率的可能，但是鉴于目前研究病例数目少，多为临床I/II期研究，真正的随机前瞻性对照研究较少，故而对其评价尚需动态观察。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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