马胜林教授：恶性肿瘤放化综合治疗进展
浙江省肿瘤医院 浙江省肿瘤研究所
马胜林
近半个世纪以来，肿瘤的治疗已进入多学科综合治疗(Multimodality Treatment，MultidisciplinaryCancer Management)的时代。保留机体以及各受累器官的功能从而提高病人的生活质量(QOL)是当前受到广泛重视的课题。非手术综合治疗尤其是放化疗综合治疗使很多处于中晚期的肿瘤患者的治愈率有了相当程度的提高，目前有很多新的研究课题正在开展。
一、放化疗前个体化预测
目前肿瘤治疗以循证医学为基础，但在临床上确定个体化治疗方案仍存在一定的经验性及一定的盲目性。寻找一个切实可行的放射敏感性、药物敏感性预测方法是临床迫切需要解决的问题，治疗前预测这种敏感性差异，将有利于制定个体化治疗计划，以提高疗效和生存质量，减少不必要的不良反应。目前国内外放射敏感性研究主要集中在肿瘤细胞株和体外培养临床肿瘤活检组织细胞，主要研究方法有：离子辐射后细胞生存和复制能力的检测；染色体畸变数量的检测；辐射损伤后细胞修复能力的检测；辐射后细胞凋亡的检测。其中细胞DNA损伤修复能力的检测是衡量放射敏感性最重要的指标，它也是近年来研究较多的，方法主要分为四大类：辐射诱导DNA损伤试验，如G2期辐射试验、诱导微核试验、彗星试验；DNA修复直接测试，如期外DNA合成试验；修复动力学直接测试试验，宿主细胞复活作用实验；DNA修复相关的遗传变异的检测。预测肿瘤化疗敏感性的方法有：体内实验包括裸鼠皮下移植药敏测定法，小鼠肾包膜下移植法；体外实验包括放射性标记代谢物前体掺入法，快速荧光分析法，MTT比色法，细胞团法，三磷酸腺苷法，人体肿瘤细胞集落测定(HTCA)。在NSCLC的研究中，与NSCLC放疗疗效密切相关基因有：凋亡相关基因如促凋亡基因P53及抑凋亡基因Bcl-2；DNA修复相关基因如损伤识别基因：ATM、单链损伤修复基因：XRCC1、双链损伤修复基因：XRCC3等，与NSCLC化疗疗效密切相关基因有：切除修复交叉互补基因(ERCC1)与顺铂敏感性有关，核糖核苷酸还原酶(RRM1)与吉西他滨敏感性有关，有丝分裂素(Stathmin )与紫杉类及长春碱类药物的敏感性有关，β-微管蛋白Ⅲ(β-tubulinⅢ) 与紫杉类药物的敏感性有关，EGFR突变与酪氨酸激酶抑制剂敏感性有关。
逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）是目前认为最适于发现肿瘤早期转移的方法，已被用于实体瘤微转移细胞中 mRNA 的表达。RT-PCR 法检测外周血肿瘤基因标志物(如 CK19 mRNA、CK20 mRNA)可以预测肿瘤转移及复发。我们用荧光定量 RT-PCR 方法检测 103 例肺癌患者外周血 CK19 mRNA 和 CK20mRNA 表达，结果 103 例肺癌患者外周血中 CK19 mRNA 检测阳性 35 例，阳性率 33.98%；CK20 mRNA检测阳性 17 例，阳性率 16.50%，其中 6 例患者 CK19、CK20 mRNA 均阳性，结果显示外周血 CK19、CK20 mRNA 的表达与临床分期、分化程度和淋巴结转移相关，与性别、年龄、病理类别无关。另外用荧光定量 RT-PCR 方法检测 38 例食管癌患者外周血 CK19 mRNA 和 CK20 mRNA 表达，结果 38 例食管癌患者外周血中 CK19 mRNA 检测阳性 14 例，阳性率 36.84%；CK20 mRNA 检测阳性 6 例，阳性率 15.79%；两者任一阳性 18 例，阳性率 47.37%。结果显示外周血 CK19 mRNA、CK20 mRNA 的表达与临床分期、分化程度和淋巴结转移相关，与性别、年龄、病理类别无关。表明检测外周血 CK19 mRNA 和 CK20 mRNA有助于筛选亚临床转移和指导临床治疗方案的制定。周清华等应用巢式 RT-PCR 检测肺癌患者外周血和骨髓中微转移，15%左右的 I 期、25%左右的 II 期、45%左右的 III 期 NSCLC 存在微转移，葛明建等应用PCR 技术检测纵隔淋巴结的级转移亦有类似结果。另外我们通过研究外周血细胞因子(如 NK、CD44、CD3、CD4、CD8 等)与肿瘤分期、转移以及与患者免疫功能状态的相关性，从而协助诊断，并为肿瘤的免疫治疗提供理论依据和指导。通过 FCM 定量检测肺癌患者外周静脉血中 CD44 的水平，与正常人及慢性支气管炎的患者进行比较，可以发现肺癌患者外周血 CD44 含量明显高于正常人和慢性支气管炎患者，研究还发现，CD44 的表达水平与患者病理类型不呈相关性，但与临床分期和组织学分级相关。文献报道，通过检测肺癌患者及正常人的外周 T 淋巴细胞亚群，并将肺癌中转移组和未转移组分别与正常对照组进行比较，结果发现，肺癌转移组 CD3+、CD4+阳性率明显低于未转移组，CD4+/CD8+比值比正常组及未转移组低，而未转移组 CD8+低于正常组及转移组。可见，肺癌患者细胞免疫功能低下，并且细胞免疫功能随病情进展逐步受到抑制。以上这些研究都对指导临床开展个体化综合治疗有益。
二、同步放化疗
同步放化疗是肿瘤综合治疗的一种形式，是肿瘤临床经十几年的探索而形成的治疗模式，目前同步放化疗已成为一些临床常见肿瘤的标准治疗模式。
同步放化疗的生物学基础：1.空间协同作用：放疗和化疗分别作用于不同的解剖部位和身体的不同空间位置，放疗作用于局部和区域病变，而化疗的作用是预防远处转移，二者具有相互协同的作用。2.时相协同作用：当两种治疗手段同时给予或在一个短时间间隔后给予，对所治疗的病变将起到联合作用。3.作用于不同细胞周期时相：细胞周期处于 G2/M 期时对放射线最敏感，处于 S 期时对放射线最抗拒，而一些化疗药物对 S 期细胞具有特异性细胞毒作用，因此二者联合对肿瘤细胞具有互补性杀伤作用。4.选择性作用于乏氧细胞：很多肿瘤中存在着乏氧细胞，乏氧细胞对放射线抗拒，而某些化疗药物如 MMC 对乏氧细胞具有选择性细胞毒作用。5.细胞动力学协同作用：因处于细胞周期不同时相对放射线的敏感性不同，G2/M 期时对放射线最敏感，而某些化疗药如紫杉类能将细胞周期阻断在 G2/M 期，从而提高放射敏感性。6.再氧和：诱导化疗能缩小肿瘤体积，改善瘤内血供，从而改善细胞的乏氧状态。7.对 DNA 损伤和修复的影响：一些化疗药物能抑制细胞对放射损伤的修复，而增强放射线对肿瘤细胞的杀伤作用，如DDP、5-FU 能增加 DNA 的损伤，拓扑异构酶能抑制放射损伤的修复。8.促进凋亡。
肛管癌是较早开展同步放化疗临床研究的肿瘤，放疗加化疗能够提高局部控制率，降低结肠造瘘的比例，但对生存率影响不明显。1987~1994 年 EORTC 对 T3~4N0~3 或 T1~2N1~3 期的肛管癌进行随机临床研究，比较单纯放疗与放疗同时合并 5-FU，MMC 化疗。5-FU 750 mg/m2 d 1~5，MMC 15 mg/m2 d 1。化疗在放疗的第 1 周和第 5 周给予。放射治疗 45Gy/5 周，休息 6 周后给予追加 15~20Gy。全组 103 例，5 年局部控制率 R+C 和 R 组分别为 68%和 53%(P=0.02)。 年无造瘘生存率分别为 75%和 40%(P=0.002)。55 年生存率无差别。UKCCCR 对 577 例肛管癌病例进行放化疗随机临床研究，3 年局部复发率 R+C 和 R组分别为 39%和 61%(P=0.0001)。3 年无病生存率(specific survival)分别为 75%和 40%(P=0.02)。3 年生存率分别为 65%和 58%，统计学无差异。
对早期宫颈癌手术和放射治疗可获得相近的结果。对局部晚期病例(Stage IIB~IVA)和高危的早期病例(High-Risk Early-Stage Disease)的治疗原则是同步放化疗。NCI 根据 5 组随机对照临床研究结果认为对局部晚期、高危早期病例和大块的 B 期宫颈癌，应用以顺铂为基础的化疗方案进行的同步放化疗优于单纯放疗。确定同步放化疗是宫颈癌的治疗模式。RTOG 9001 的化疗方案是顺铂 75 mg/m2 d 1、22、42；5-FU4g/m2 连续 4 天静脉灌注，每 3 周一次。全组 403 例，3 年生存率放化疗组和单纯放疗组分别为 73%和54%(P=0.004)。
同步放化疗是当前局部晚期 NSCLC 治疗的模式。以往的Ⅲ期临床研究所采用的是老的化疗方案，放射治疗采用的是传统的 2 维放射治疗技术。新的临床研究将体现在以下方面：(1)含有新的化疗药物组成的化疗方案；(2)采用 3 维放射治疗技术；(3)探讨同步放化疗前或后给予全身化疗(诱导化疗或巩固化疗)对控制远处转移的作用；(4)生物靶向治疗与放化疗的联合应用。西南肿瘤研究组(SWOG 在这方面作了大量工作。有 SWOG9019，SWOG9504，SWOG0023 研究，LA-NSCLC 的中位生存期 26 月。ECOG 评价每周泰素/卡铂方案同时合并放疗±反应停(thalidomide)等。
局限期小细胞肺癌的治疗原则是放化疗综合治疗。综合治疗的形式为同步放化疗，而在同时放化疗中放疗给予的时间以早为好。Murray 等报道了加拿大国立肿瘤研究所(NCI)的随机对照研究，比较早放射治疗(化疗开始后的第 3 周进行)和晚放射治疗(化疗开始后的第 15 周进行)对预后的影响，化疗采用CAV/EP 交替。虽然两组的局部控制率相同(55%)，远期疗效早放射治疗组优于晚放射治疗组， 年、 年、357 年生存率分别为 26%、22%、16%和 19%、13%、9%(P＝0.013)。日本的资料也显示早放疗好于晚放疗，共有病例 228 例，化疗采用 EP 方案，放疗分别在化疗的第 1 周期和第 4 周期进行，45Gy/30 次/3 周(1.5Gy，bid)。中位生存期分别为 31.3 个月和 20.8 个月，5 年生存率分别为 30%和 15%，P=0.013。
对浸润性膀胱癌，T2~T3 期，一般状况好，无肾积水的病例，同步放化疗被认为是全膀胱切除术之外的又一治疗方法。浸润性膀胱癌同步放化疗已进行了大量的临床研究，显示了其可行性和对生存质量的提高。综合多家临床研究报道，其结果认为：(1)同步放化疗是安全可行的；(2)同步放化疗局部完全缓解率(CR)57%~75%， 年生存率 35%~65%；5(3)52%~68%的病例能够保存膀胱功能；(4)局部复发率为 5%~25%。与根治性全膀胱切除术比较，两种治疗方法的 5 年生存率相当，但同步放化疗能明显提高生存质量。术后局部复发是胃癌治疗失败的主要原因之一，临床上希望通过术后辅助治疗降低局部区域复发率。
MacDonald 等发表了 INT－0116 试验结果，选择了ⅠB 到Ⅳ期(无远处转移)的 603 例根治术后胃癌患者随机分为单手术组和化放疗组，可分析病例 556 例；治疗方法是放疗前一个周期、放疗后两个周期化疗，5-Fu＋四氢叶酸连续 5 天为一周期，放疗的前 4 天和后 3 天同期使用 5-Fu＋四氢叶酸。在随机入化放疗组的 281 例患者中，有 181 例完成了治疗。该研究结果显示术后同步化放疗可以提高生存率并能耐受。该试验结果改变了胃癌的治疗模式，现在对于ⅠB 到无远处转移的Ⅳ期胃癌患者推荐采用根治术后的以5-Fu＋四氢叶酸方案的化放综合治疗。
头颈部鳞癌的放化综合治疗进行了大量的临床研究。在诱导化疗的研究中，多数研究为阴性结果，仅个别研究显示合并化疗优于单纯放疗。Pignon 等对 63 个头颈部肿瘤化疗的随机临床研究，共 10741 例病人进行荟萃分析，研究结果显示辅助化疗的作用非常微弱，5 年生存率提高 2%，统计学无显著意义。而应用顺铂/5-Fu 方案的诱导化疗 5 年生存率提高 5%(P<0.01)，同时放化疗 5 年生存率提高 8%(P<0.0001)。顺铂-5FU 方案的诱导化疗在喉癌和下咽癌的治疗中被用于替代手术作为保留器官功能的治疗方法。近年来的研究应用 PF 方案和紫杉类药物的联合方案(TPF)替代 PF 方案，Ⅱ期临床研究结果显示 TPF 优于 PF方案。虽然荟萃分析显示与单纯放疗比较，PF 诱导化疗和 PF 同时放疗均能够提高生存率，与单纯手术比较增加了器官保留的机会，但尚无比较诱导化疗和同时化疗的临床研究结果。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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