梁小波教授：新辅助治疗在进展期低位直肠癌保肛术中的应用
山西省肿瘤医院
梁小波 刘海义
低位直肠癌由于其特殊的解剖学部位、肿瘤侵袭性强，手术难度大、对生活质量影响严重和手术复发率高，一直是直肠癌手术治疗中的难点和热点。局部复发和能否保肛是低位直肠癌手术治疗最棘手的两个问题，局部复发不仅是保肛手术需要考虑的最主要指标，而且一旦发生也意味着手术的失败。以往常将其原因归咎于狭小的盆腔限制了手术的彻底性。然而，即使在遵循 TME 原则进行手术后，也还有 <10%的局部复发率。进一步分析发现，局部浸润深度与病期是另一个决定局部复发率的主要因素[1, 2]。近年来，术前的辅助放、化疗被越来越多地应用于低位直肠癌，尤其是局部进展期(T3～T4) 或有系膜内淋巴结转移的低位直肠癌患者(Ⅱ～Ⅲ期)的治疗中，并取得了显著疗效，这种治疗模式即新辅助治疗(neoadjuvant therapy)。新辅助治疗能使低位直肠癌肿瘤缩小、浸润减轻、降期甚至肿瘤完全消退，故能明显增加切除率、提高保肛率、降低局部复发率，从而使病人获得最佳的治愈机会而伴随最小的功能丧失，大大提高了病人的生活质量。美国 Sloan Kettering 癌症中心认为，直肠癌术前联合新辅助治疗已逐渐成为一种标准疗法[3]。
一、 新辅助治疗的概念
新辅助治疗的概念：新辅助治疗是指在手术前给予的治疗措施，包括化疗和放疗即化放疗(chemoradiotherapy，CRT)。1982 年Frei[4]提出了新辅助化疗的概念，当时又称前期化疗。Wikle 等[5]于1989 年报道了新辅助化疗在胃癌病人中的应用，此后随着术前放疗在肿瘤病人当中的应用，新辅助治疗越来越受到重视，并逐渐运用到低位直肠癌当中，成为改善病人预后的重要方法之一。
二、 新辅助治疗的模式
(一) 新辅助放疗
新辅助放疗相对术后放疗最主要区别在于术前放疗可使肿瘤缩小、降期，更有利于手术操作，可使非常低位的肿瘤实施保留肛门扩约肌手术[6]。具体而言，新辅助放疗优势在于：(1) 可实现术前的肿瘤 “降期”、“降体积”，部分肿瘤可达到病理学上的完全消退，从而提高根治性切除率[7]。(2) 提高低位直肠癌的保肛率。研究发现新辅助放疗后低位直肠癌的保肛率可由40 %左右提高到约60 %[8, 9]，说明术前放疗在低位直肠癌治疗中确实具有优势。目前认为，结合新辅助放疗，直肠癌在男性距肛缘5～6cm，女性距肛缘4～5cm的情况下，均可安全行保肛手术。(3) 减少术后原发肿瘤的局部复发率。对放疗后手术切除标本的病理学研究发现：术前放疗不仅可使瘤体有不同程度的缩小，而且可致肿瘤细胞变性、纤维组织增生、癌周浸润消失。肿瘤细胞在放疗后出现坏死、纤维化等改变，可降低手术中因牵拉、挤压而导致的肿瘤细胞脱落的机会；放疗可使肿瘤细胞的增殖活性降低，减少脱落的肿瘤细胞种植、存活的机会；同时，新辅助放疗后，肿瘤的切缘阳性率明显下降。上述因素均使局部复发率得到有效控制。荷兰的研究显示，尽管采用标准的 TME 术式已能将术后的 5 年局部复发率降至12%，而在联合应用新辅助放疗+TME 手术后，局部复发率获得了更为显著的下降(6%)[10]。(4) 避免术后放疗的诸多缺点。首先，术后肿瘤被纤维化瘢痕包裹，处于相对乏氧的状态，放射敏感性下降，而术前放疗则不存在这一问题。其次，手术后部分小肠降入盆腔并发生粘连、固定，放疗过程中受到反复照射而引起损伤，而手术前小肠并未进入盆腔，且有良好的活动性，不易受到术前放疗的损伤。此外，术前放疗不存在吻合口的放射损伤问题[11]。有研究显示，患者对术前放疗耐受性良好，其急、慢性毒性反应均小于术后放疗[12]。
多项研究证明，术前放疗剂量与病理完全缓解率 (CR)呈正相关，放疗剂量≥5500cGy 能使 CR 接近 50 %。但盆腔内部组织，包括小肠不能耐受总量 ＞5000cGy 的放疗 。故目前推荐使用最大放射总量为 5000cGy 的高能直线加速器放疗，每日小剂量180～200cGy。最常用的术前治疗总量是4500cGy，每次 180cGy，每周5次，持续5 周 。郁宝铭等也认为，术前放疗应将剂量控制在40～45Gy，属中等剂量，而且放疗结束后需休息6 周，目的是等待放射组织反应的消退，另一方面是充分发挥放射治疗对肿瘤的杀伤作用，达到缩小、降期的目的[13]。
虽然有许多报告指出术前放疗可使肿瘤明显缩小，分期下降，保肛率增加[11]，但也有很多研究表明单纯术前放疗对提高生存率无明显帮助[14, 15]。这可能与单纯放疗期间肿瘤局部得到控制的同时，而无法控制远处转移有关，所以目前的观念更趋向于术前放疗联合化疗。
(二) 新辅助化疗
据统计，在Ⅱ期(Dukes’B)直肠癌病例中约有25 %，在Ⅲ期(Dukes’C)中约有50%，于直肠癌切除时已有远处微小转移灶，并最终导致死亡。这也是不论是否保肛，都需应用化疗的意义之一。
起初，直肠癌新辅助化疗的药物选择主要是以 5-FU 类药物为主的联合化疗方案。Minsky报告术前联合应用放疗及5-FU为基础的化疗后，可使90%无法切除的直肠癌转化为可切除的，病理学完全缓解率(PCR)可达20%，相比之下，术前单用放疗的这两项比值分别为64%和6%[16]。
随着奥沙利铂(Oxaliplatin)、拓扑异构酶抑制剂开普拓(Campto) 以及卡培他滨(Capecitabine，希罗达)等新药的问世，一些新的方案也被逐步应用到直肠癌的新辅助化疗当中，并取得了不俗的效果。将它们联合用于新辅助治疗中，亦被称为强化的新辅助放化疗(intensified neo2adjuvant radiochemotherapy)，其可使病理学完全缓解率由9 %～29 %进一步提升到19 %～37 %[17]。
目前临床上常用的新辅助化疗方案有5Fu/CF方案、FOLFOX 方案FOLFIRI方案和Xeloda 单药方案等。Andre等[18 ]认为，FOLFOX 方案比FOL FIRI方案更具有优越性，所以多以 FOLFOX4方案作为一线用药，而FOLFIRI 方案则作为二线用药[19]。第39 届美国肿瘤学年会(ASCO)的多篇学术报告均称希罗达的效果至少相当于5-FU/ LV，而且当后者无效时再改用希罗达仍可获得一定疗效[20]。也有研究者认为，卡培他滨大剂量间歇使用的副反应较大，所以主张小剂量持续不间断的服用，病人的依从性好，反应轻，能耐受，疗效毫不受影响，更为可取(13)。
(三) 新辅助放化疗
化疗与放疗同时应用具有协同增效的作用。化疗中的5-FU能对放疗起到增敏作用，而放疗可上调肿瘤细胞内TP 的活性[21]，从而增强 5-FU 的作用；放疗的作用主要在局部，对经血运播散的远处转移则是无作用的，而化疗的作用主要是针对远处转移，化疗的疗效在于杀灭循环中的肿瘤细胞以及消除可能存在的微转移灶。
前瞻性随机研究直接对比了术前新辅助化放疗与术后辅助化放疗的疗效。德国的CAO/ARO/AIO 94研究中，随机入组799例临床分期 T3～T4或淋巴结阳性的直肠癌患者，术前化放疗和术后化放疗两组[22]，所有患者均接受TME 手术。中位随诊46 个月，急性 Ⅲ～Ⅳ度毒性分别为 27 %和 40%(P=0.001)，延迟性 Ⅲ~Ⅳ度毒性14% vs. 24%(P=0.01)；手术时的分期情况提示术前化放疗降期效果明显，术前化放疗组的盆腔复发率明显低于术后化放疗组 (6% vs.13%，P=0.006)；5 年无病生存率(68% vs. 65%)和总生存率(76% vs. 74%) 两组相似。194 例原计划行 APR手术的低位直肠癌患者，术前化放疗后保肛率提高了2倍(39% vs. 19%，P=0.004)。关于新辅助化放疗的并发症，目前认为新辅助化放疗不增加手术切除的并发症[22, 23]。
EORTC 22921 为一项随机Ⅲ期临床研究[14, 15]，选择 T3～T4可切除直肠癌，分4 组，第1 组术前放疗，第 2 组术前化放疗，第3 组术前放疗+术后化疗 4 周期，第 4 组术前化放疗+术后化疗。共入组1011 例。第 1 组+第 3 组(术前放疗组)共505 例，第 2 组+第 4 组 (术前化放疗组)共506 例；可切除率分别为94.3 % vs 99.5 %；降 期 后 T0分 别 为5.3 %和 14 %，P ≥0.0001；降 期 后 pT0～2 分 别 为42.9 %和 58.1 %，P ≤0.0001；淋巴结受累分别为26.9 %和 20.9 %，P=0.031；静 脉 受 累 分 别 为13.9 %和 9.1 %，P=0.021；淋巴管受累分别为17.4%和11.4%，P=0.008[14]。5年总生存率(OS)为 64.8 % vs.65.6 %(P=0.798)；5 年无进展生存率 (PFS) 54.4 % vs 56.0 %(P=0.545)；局部复发率为17.1%vs.8.8 %(P=0.002)[15]。结论：术前放疗联合5-FU-LV 化疗明显缩小肿瘤大小、降低 pTN 分期，明显降低淋巴、血管浸润的发生率；减少局部复发；5 年OS、PFS 尚无统计学差异，但曲线已出现分离，对生存的影响还需要更长期的随访。
虽然一些研究的初步结果令人鼓舞，并有越来越多的报告认为病理完全缓解率高可以延长生存期[23,24]，但已有的数据还不能直接证明新辅助化放疗提高了局部控制、延长了生存期，尚有待于进一步的研究证实。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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