王孟昭教授：非小细胞肺癌的治疗策略
北京协和医院
王孟昭 李龙芸
张力 教授（因为王孟昭教授有事先回医院，他的报告由张力教授代为演讲）
一、 前言
肺癌为高发肿瘤，在许多国家和地区都是肿瘤的首位死亡原因。其中75%为非小细胞肺癌(NSCLC)。通过综合治疗NSCLC五年生存率ⅠA期为67%，ⅠB期57%，ⅡA期55%，ⅡB期39%，ⅢA期23%，ⅢB期5%，IV期0%。但NSCLC诊断时，仅20%-30%的病例有手术指征，约65%-70%的病例为不适宜手术的Ⅲ、Ⅳ期患者。NSCLC的治疗越来越强调根据疾病分期进行综合治疗，下面根据肺癌的分期简述肺癌的综合治疗策略。
二、 早期肺癌(I、II、T3N1M0)
早期肺癌的治疗以手术为主，标准手术方式为肺叶切除加淋巴结清扫或取样活检，部分不能耐受肺叶切除的患者可采用肺叶或楔形切除。临床上肺癌的淋巴途经转移常见，与预后关系密切。对于肺癌手术淋巴结廓清的范围和方式意见尚不统一。有些主张彻底的廓清，另一些认为正常淋巴结的清除会削弱机体对肿瘤的免疫防御，主张选择性廓清。Ishida 等报告221 例直径小于3cm 的周围型肺癌，病理证实淋巴结呈“跳跃式” 转移者占28.6%，行淋巴结廓清组5 年生存率为51%，而非廓清组5 年生存率为33%。因此，目前多主张根治的肺癌手术应清扫胸内相关引流淋巴结和其他区域肿大的淋巴结。NCCN 指南强调肺癌手术中应进行相应淋巴结的清扫或取样活检。2005年Ann Thorac Surg上发表文章比较了淋巴结清扫和活检的临床效果，每组各入组50 例患者，包括T1-3N0-1，随访超过89 月。结果显示两组的住院时间、手术死亡率和总生存期均无显著差别，但是清扫组和活检组的PFS时间为60.2 月和44.8 月，局部复发率分别为12.5%和45%，均有显著性差异。同一研究组设计了更大样本的试验(1999.7-2004.2)，包括1111例 I-IIIA期NSCLC患者，2006年Ann Thorac Surg 上发表了初步结果，手术的并发症和死亡率均无显著差别，对生存期的影响还在观察中。
术后辅助化疗适合于II期以上的NSCLC患者，对于IA期合并高位因素(低分化癌、累及血管或有癌栓、楔形切除、肿瘤距断端小于2cm)和IB 期的NSCLC 可选择术后辅助化疗或观察。据Fled报告：162例T1N0M0术后病人，有43例复发，其中65%是由于胸外的转移病灶，包括脑转移；另一组196例T2N0M0病人，72.8%(59/81)复发病灶是位于胸腔外。可见在早期肺癌术后复发病人中，远道转移是一个重要问题。1995 年英国医学杂志(BMJ)报告了52个术后辅助化疗随机对照研究(9387例)荟萃分析的结果，用烷化剂辅助化疗无益，反而降低5%的5年生存率，增加15%的死亡危险(P=0.005)；含顺铂辅助化疗的资料中大都倾向于化疗组有益，可增加5%的5 年生存率，降低13%的死亡危险。此后IALT、CALGB9633、JBR.10和ANITA 试验均证实了术后辅助治疗的疗效。日本Tsuboi 等也报告UFT术后辅助化疗的效果，979例接受根治性切除术后的Ⅰ期(T1N0M0，T2N0M0)NSCLC(腺癌)患者被随机分为两组，一组接受口服化疗药物UFT250 mg/m2/天治疗2 年，另一组不做任何治疗。治疗组5 年生存率显著优于对照组(分别为87.9%与85.4%，P=0.036)。亚组分析结果显示，生存获益的主要是T2N0M0 的患者，其治疗和未治疗组5 年生存率分别为84.9%和73.5%(P=0.005)，而T1N0M0的患者两组之间5年生存率无显著性差异(P=0.867)。
2007 年ASCO 会议上Pechoux 等重新荟萃分析了手术和放疗后辅助化疗的随机对照临床试验，分析了11 项临床试验中2626 例患者的资料，其中12%手术为不完全切除。10 项试验采用了序贯放化疗，8项试验采用了DDP联合长春碱类/VP16，1 项试验采用了DDP联合替加氟，另2项试验采用了其他铂类为基础的方案。结果显示化疗的生存风险HR为0.88(95%CI 0.81-0.97，p=0.0062)，5年生存率由29%提高至34%。无复发生存期HR为0.84(95%CI 0.77-0.93，p=0.0006)，局部无复发生存期HR为0.79(95%CI0.67-0.94，p=0.0075)，远处无复发生存期HR为0.75(95%CI 0.66-0.87，p=0.0001)。各种化疗方案之间疗效无差别，与患者的年龄、性别和分期也无明显相关。
术后辅助放疗适合于N2阳性的患者，对于N0 患者不适合辅助放疗，N1阳性患者中有不良因素者(肿瘤侵犯淋巴结包膜、淋巴结广泛转移者、肿瘤距断端小于2cm、未进行规范淋巴结清扫)可选择辅助放疗。Lally等2006 年在J Clin Oncol 上回顾分析了II-III期NSCLC术后辅助放疗的疗效，共分析了7465例患者，其中辅助放疗组3531 例和观察组3934 例。总体人群分析表明术后放疗组的5 年生存率显著低于观察组，亚组分析表明N0 和N1 患者术后放疗组的5 年生存率显著低于观察组，而N2 组术后放疗组的5年生存率高于观察组。
三、 N2阳性IIIA NSCLC
对局部晚期或有同侧纵隔或隆突下淋巴结有转移的IIIA 期可手术病人，尽管能够采用手术治疗，但手术很难完全切除干净，对延长病人生存期效果较差，故目前有学者主张采取手术前治疗，包括术前给予化疗或放疗(新辅助化疗)。1981年Skarin Frei及其同事首次报告了III期潜在可手术病人术前化疗(新辅助化疗Neoadjuvant therapy)的可行性及初步效果。新辅助治疗的意义为：1.新辅助治疗可减少原发肿瘤的肿瘤负荷，使随后进行的局部(手术)治疗更有可能获得成功；2.新辅助治疗能够控制原本通过局部治疗所不能控制的病灶；3.通过术前减少癌细胞的数量，可相应减少耐药细胞株的数量，减少手术过程中的血源播散和局部种植的发生率；4.动物实验证实：术前给予全身化疗可以大大减少术后潜在转移灶的发生率；5.新辅助治疗的治疗效果可通过手术从病理上得到验证，并能对随后的治疗提供指导性的指标(如分期、耐药、预后等相关的指标)；6.对新辅助治疗有效的病例，由于病灶的缩小，能够使手术范围相对缩小，有利于在手术中最大保留正常肺组织的原则。
据Rosell、Roth和Depierre分别进行的随机对照研究证实手术组中位生存期短于新辅助化疗组，提示新辅助化疗对控制III 期NSCLC 的局部复发及远道转移均可能起到有益的帮助。据国外14 家医院对680例，III 期NSCLC采用以DDP为主的MVP 方案进行新辅助治疗研究显示：化疗缓解率为40-69%，手术率为15-90%，全部切除率为29-53%，中位生存率位29%。美国Sloan-Keltting Cancer Center对136例III期NSCLC应用MVP方案化疗，77%(105/136)获RR，在化疗缓解的105患者中78%可获得手术完全切除，这部分病人术后病理有21%获组织学完全缓解(HCR).病理组织学完全缓解的患者5 年生存率达61%。
但是美国Albain 等首次报告了协同化放疗后手术治疗ⅢA 期NSCLCⅢ期临床试验(RTOG9309)的研究结果。392例ⅢA期NSCLC被随机分为A、B两组，A组201例患者接受两周期EP方案化疗(顺铂50mg/天第1 和第8 天，依托泊甙50mg/天第1 至第5 天)及放疗45Gy 联合治疗后，行根治性手术切除；B 组191 例患者予同样的化放联合治疗后继续接受放疗。A 组3 年生存率、3 年无疾病进展生存率、3年无疾病进展生存期分别为38%、29%和14 月，B 组分别为33%、19.6%、11.7 月；治疗过程中死亡者以A 组为多，分别为14 例和3 例。两组疗效比较显示化放疗诱导治疗后手术切除者3 年生存率和无疾病进展生存率均高于单纯化、放疗者，且3 年无疾病进展生存期显著延长(P=0.02)，非PD 者存活率高(P=0.003)。但与此同时，加手术治疗者的与治疗相关的死亡率也显著高于单纯化、放疗者(P=0.04)，从而使化放疗加手术治疗患者的总生存率与单纯化、放疗者相同(中位生存期为22.1月：21.7 月，P=0.51)。
2007 年ASCO 中发表了数项新辅助治疗的试验结果。Nicolson 等在欧洲开展了新辅助治疗的临床研究(MRCLU22/NVALT/EORTC08012 试验)，共入组患者519 例，分期包括17% Ia、45% Ib、3%IIa、29%IIb和7%IIIa，化疗方案包括MMC+VP16+DDP/MMC+IFO+CBP/NVB+DDP/CBP+DOC/DDP+GEM。结果显示新辅助化疗后49%患者达到PR，仅2%患者疾病进展，不影响手术方式和术后并发症。但是PFS HR为0.98(95%CI 0.77-1.23)，OS HR为1.04(95%CI 0.81-1.35)，结果提示以铂类为基础的新辅助化疗不能提高生存期。Pisters等报道了新辅助化疗试验S9900的随访结果，患者分期为T2N0、T1-2N1和T3N0-1(除外肺上沟癌)，两组分别接受Taxol/CBP化疗+手术治疗或单纯手术治疗，试验计划入组600 例患者，但因为辅助治疗逐渐成为标准治疗，于04 年7月提前终止了入组患者，共入组354例患者，化疗+手术组180例和单纯手术组174例。结果显示两组的PFS分别为33 月和21 月，HR为0.79(p=0.098)，OS分别为50月和47 月，HR 为0.83(p=0.24)。研究者认为应该进一步进行新辅助化疗和辅助化疗的III 期对照研究。Milleron等设计了III期临床试验(IFCT0002 试验)评价术前和围手术化疗的疗效。共入组528 例患者，分为4 组：A组GP2 周期+GP2周期(客观有效患者)+手术；B组GP2 周期+手术+GP2 周期(客观有效患者)；C 组TC2 周期+TC2 周期(客观有效患者)+手术；D组 TC2 周期+手术+TC2 周期(客观有效患者)。初步结果显示前2周期化疗有效率4组分别为50.6%、50.9%、52.2%和49.2%；化疗后有效患者接受第3/4 周期化疗的比例分别为90.4%、75.2%、79.1%和86.0%。仍要等待生存期和PFS的随访结果。
四、 不适合手术的局部晚期
一组包括22个临床试验共3033例患者的Meta 分析显示，与单独放疗相比联合化放疗可使死亡相关危险度下降10%(P=0.0006)，2 年和5 年死亡绝对值分别减少3%和2%。化放疗联合治疗的模式主要有四种，⑴诱导化疗→放疗→辅助化疗；⑵同步放化疗→辅助化疗；⑶诱导化疗→同步放化疗→辅助化疗；(4)同步放化疗→手术。越来越多的研究显示同步放化疗患者的总生存率优于序贯化放疗，但毒性和副作用也最严重，特别是放射性食管炎和肺炎。第10届国际肺癌大会对LAMP研究进行了报道，该研究包括3组，A组：2 周期泰素(T：200mg/m2)+卡铂(C：AUC=6)后予胸部放疗63Gy；B组：放疗63Gy同时每周予以泰素(45mg/m2)+卡铂(AUC=2)；C组：同步放化疗后进行2周期TC化疗。三组的中位生存期分别为13.1 月、12.7 月、16.1月，但3 度以上食管炎的发生率也以C组最多(P=0.0001)，故此研究者认为未来应以同步放化疗作为主要治疗方案，同时也应采用新的放疗技术如三维适形放疗(3DCRT)以减少副反应。2003年ASCO会议报道了RTOG9410试验的结果，患者随机分为序贯放化疗(Cisplatin/Vinblastine x 2 ? 60Gy RT D50)、同步放化疗 (Cisplstin/Vinb x 2/60 Gy RT D1)和化疗联合超分割放疗(Cis/Oral Etoposide/69.6Gy BID RT D1) 三组，结果显示三组的4 年生存率分别为12%、21%和17%，3/4 度食道炎发生率分别为4%、25%和47%。Vokes 在2004 年ASCO 会议中报道了CALGB 39801试验结果，比较了诱导化疗(紫杉醇联合卡铂)后给予同步放化疗和单纯放疗的疗效。1998-2002年间共入组III期患者366 例，结果显示中位生存期分别为14月和11月，1年生存率分别为54%和48%，均无显著差别。Huber在2006年J Clin Oncol发表文章同样比较了诱导化疗后给予同步放化疗和单纯放疗的疗效，共入组III 期303 例患者，219 例接受了随机。结果显示两组的中位生存期分别为18.7 月(95%CI 14.1-23.3)和14.1 月(95%CI11.8-16.3)(p=0.09)；但对于诱导化疗后达到pr/cr 的患者两组中位生存期分别为32.6(95%CI 21.4-43.9)和16.6 月(95%CI 12.5-20.6)(p=0.04)。Albain在2005年ASCO 上报道了INT 0139 试验结果，比较了同步放化疗(Cis/Etoposide/45Gy RT D1)后继续放疗至61Gy 和手术治疗的疗效，两组分别为191 例和201 例，中位生存期分别为22月和24月，5年生存率分别为20%和27%，Logrank P = 0.24(HR 0.87 (CI， 0.7， 1.10))；分析结果发现手术组术后30 天内死亡率高，主要发生在需要全肺切除的患者，对于需要肺叶切除的患者中位生存期可达到34 月，5年生存率达到36%。因此局部晚期不适合直接手术的患者首选同步放化疗，对于放化疗后通过肺叶切除可根治的患者可以接受手术治疗。
SWOG 组织的单枝试验提示同步放化疗后给予多烯紫杉醇巩固治疗可以延长生存期，多烯紫杉醇巩固治疗后给予吉非替尼不能进一步延长生存期。2007年ASCO 会议中Kelly等更新了SWOG0023试验的最新随访结果，SWOG0023 试验入组患者为局部晚期NSCLC，给予同步放化疗(放疗总剂量为61G，化疗方案为DDP/VP16)+3周期多烯紫杉醇巩固治疗，疾病无进展的患者随机接收吉非替尼或安慰剂治疗。2005 年5 月分析已入组的243 例患者(吉非替尼组118 例，安慰剂组125 例)，结果提示吉非替尼不能提高生存期，试验提前停止入组患者。目前中位随访时间达到了27月，结果显示吉非替尼组和安慰剂组的OS分别为23月和35 月(p=0.013)，两组3 度以上不良反应很少，提示吉非替尼组生存期下降，且与不良反应无关。同时Hanna 等设计了III期临床试验(HOG LUN 01-24/USO-023)验证巩固化疗的作用。局部晚期NSCLC患者接受同步放化疗(VP16 50mg/m2，days1-5 29-33，DDP 50mg/m2 days1、8、29、36；放疗总剂量为5940cGy)，疾病无进展患者随机接受3 周期多烯紫杉醇75mg/m2 day1巩固治疗或观察。结果共入组203 例患者，147 例患者进行了随机，其中巩固治疗组73 例，观察组74 例。两组的PFS 分别为12.3 月和12.9 月(p=0.9412)，OS 分别为21.6 月和24.2 月(p=0.9402)。巩固治疗组3/4 度发热性中性粒细胞下降为10.9%，肺炎8.2%，住院率28.8%和死亡5.5%，均明显高于观察组。因此巩固治疗不能提高生存期，反而会增加不良反应。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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