刘健教授：PET-CT预测乳腺癌新辅助化疗效果的临床研究新进展
福建省肿瘤医院乳腺内科
刘 健 陈桂芬 唐明灯 陈心华 洪 熠 李重颖
刘健 教授
PPT节选
一、 乳腺癌新辅助化疗
1982 年Frei提出新辅助化疗(neo-chemotherapy or primary chemotherapy)的概念。即在手术前给予4-8周期的化疗，然后再手术。
新辅助化疗的理论依据：1.实验研究发现肿瘤≥2cm，腋窝淋巴结转移危险性>60%，远处转移危险性>50% ；2.C3H 乳腺癌模型中，原发灶切除24 小时后，转移灶生长加速；术前用CTX 化疗可以彻底阻断转移灶的加速生长。3.肿瘤体积越大，耐药细胞数越多。新辅助化疗最早用于Ⅲ期患者的试验治疗。通过深入研究，认为理论上新辅助化疗有以下优点：1. 消灭微小转移灶；2. 有可能防止耐药细胞株的形成；3. 缩小肿瘤，增加保乳手术的机会；4. 化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；5. 降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。
NSABP B-18[1， 2]：自1988 年10 月17日至1993年4 月30 日共有1523 例I～Ⅱ期(T1-3、N0-1、M0)乳腺癌患者随机分组接受治疗，新辅助化疗组先用AC(ADM＋CTX)方案化疗4 周期，然后手术；辅助化疗组先手术，术后用AC(ADM＋CTX)方案化疗4 周期；新辅助化疗组 cCR36%，cPR44%，pCR26%，保乳术增加12%。5 年随访结果：1)两组的DFS和OS没有显著性差别。2)cCR与cPR和cNR比DFS 明显提高，但OS提高不显著。腋淋巴结阴性的比例(87%)显著高于术后化疗组。3)pCR(pathologie completeresponse)的患者中，DFS 和OS 与pINV、cPR 和cNR 相比都有显著的提高。 NSABP B-18 试验随访9年的结果还证实了cCR 与cPR 和cNR 的患者，其总生存率、无疾病生存率和无复发生存率的差异都具有统计学意义(OS：p=0.005；DFS：p=0.0008，RFS：p=0.0002)， pCR的预后最好，NR最差。NSABP B-18的结论：1)临床I期和Ⅱ期的乳腺癌患者，术前化疗与术后化疗同样有效。2)术前化疗能增加保乳手术的机会。3)术前化疗达pCR的患者能显著提高DFS和OS 。4)肿瘤对术前化疗的反应可以用作预测患者预后的指标。
NSABP B-27[3]：研究将可手术的乳腺癌患者随机分为3 组，A 组：接受4 周期AC 化疗后手术；B组：接受4周期AC化疗再序贯4 周期多西紫杉醇化疗后手术；C组：接受4周期AC化疗后手术，术后再行4 周期多西紫杉醇化疗。评价术前或术后序贯多西紫杉醇能否改善患者的无病生存和总生存时间，同时观察术前加用多西紫杉醇能否提高临床和病理缓解率，降低腋窝淋巴结转移率。1995 年至2000 年共有2411 例乳腺癌患者纳入研究，化疗剂量为AC 60/600mg/m2，多西紫杉醇 100mg/m2。随访68.8 个月。结果显示，与A组相比，B组和C组的5 年总生存率(OS)与无病生存率(DFS)无显著提高(B组对A组，OS为 83%对81%，DFS为72% 对67%；C组对A组，OS为81%对81%，DFS为70%对67%)。但与A组相比，B组无复发生存率(RFS)显示优势(69%对74%，P=0.03)，而C组RFS未显示优势。进一步将两个含多西紫杉醇治疗组数据合并后，发现含有多西紫杉醇者可增加RFS 优势(72%对69%，P=0.06)。研究显示，新辅助化疗获得pCR 的患者，其DFS(HR 为0.45，P<0.01)和OS(HR 为0.33，P<0.001)明显延长。只有经过新辅助化疗获得pCR的患者才能最终获得生存优势，因此新辅助化疗方案的选择应以获得更高的pCR为目标。
二、 PET-CT预测新辅助化疗效果
肿瘤的化疗药物的敏感性则一直是研究的热点，目前很多体外研究都无法在治疗开始前对药物的疗效进行准确的预测，所以只能依靠用药后肿瘤的缓解率和患者的生存率来获得疗效信息，当得知所应用的化疔药物无效时，患者可能已经失去了尽早获得有效治疗的机会，延误了病情。同时，应用昂贵的化疗药物也造成了经济的损失。如果在化疗应用前就获得肿瘤药物的敏感性信息，并选择出有效的药物对肿瘤进行治疗，将会给肿瘤化疗带来一场革命。通过对pCR的预测来达到预测患者生存率的目的，从而发现能从新辅助化疗中获得最大生存益处的患者亚群，这一设计的理论基础则是NSABPB-l8试验随访5年的资料证实。
正电子发射断层扫描( PET )已被用来跟踪肿瘤治疗反应[4]，通过PET能适时甚至量化评价肿瘤代谢、增殖、耐药和受体等状况，观察肿瘤治疗早期亚临床反应及评价治疗结束后的近、远期疗效，为制定个体化疗方案和评估预后提供依据。九十年代PET因费用高而限制了其临床应用，目前在美国PET已进入医疗保险[5]，因此临床应用十分普遍。
FDG 代谢显像是以分子水平的代谢变化为显像机制，通过观察组织中肿瘤局部显像剂FDG 的浓聚，反映恶性肿瘤细胞摄取外源性葡萄糖的能力，从而判断细胞的良恶性。FDG 的摄取能力主要反映了恶性肿瘤细胞的数量[6， 7]，PET-CT最常用的测定方法为标准摄取值(SUV)法，即SUV通过感兴趣区(region ofinterest，ROI)FDG 的浓聚量、注射剂量及患者体重计算而得的，许多研究证实，18F-FDG 的SUV变化与化疗临床反应显著相关，Dietl[8]等研究显示，肿瘤组织葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，因此，FDG PET-CT可以用来预测早期化疗的疗效[9]。在化疗早期FDG摄取降低，可以预示病理缓解[10]。
Rousseau[11]等应用FDG-PET(GE Discovery LS)连续成像技术预测局部进展期乳腺癌患者新辅助化疗的有效性，在化疗前及第1、2、3、6 周期化疗后各进行一次扫描，采用标准化的摄取值(SUV)进行分析。外科病理组织学评价了43 例患者，其中18 例无效，25 例有效。化疗前的FDG 摄取值，有效组和无效组有显著差异(p<0.05)，化疗1 周期后这一差异消失；无效病例化疗前后FDG 摄取值无明显变化，而大多数有效病例(19/25)变化显著。FDG 摄取值变化预测化疗有效性的敏感性、特异性、准确性在第1、2、3 周期化疗后分别为(60%， 100%，77%)， (88%，100%，93%)， (96%，100%，98%)。因此，在新辅助化疗2 周期后的FDG-PET成像，可准确预测新辅助化疗的病理有效性。
Wahl[12]等化疗前和化疗中用PET 动态评价11 例新辅助化疗患者疗效，结果显示8 例化疗后有效的患者在化疗后8 天开始出现FDG 吸收值的降低，在其后的21、42、63 天病灶对FDG 的摄取进一步减低，而3 例化疗无效的患者在化疗后的第63天仍不出现FDG 吸收值的降低。
Dunnwald[4]等采用18F-FDG 和15O 水 PET 对55 例局部晚期乳腺癌新辅助化疗前后进行扫描，计算肿瘤葡萄糖代谢率(MRFDG)、转运率(K1)、溢出率等参数，并且估算肿瘤血流值(BF)，用Cox 风险模型评价MRFDG、 BF与DFS、OS之间的关系。结果提示，新辅助化疗后BF值和 K1值升高者与BF值和MRFDG值下降者比较，复发和死亡风险增加，多因素分析显示BF值和 K1值的变化是DFS和OS的独立预后因素。因此，作者认为18FDG 和15O 水 PET扫描可以预测局部晚期乳腺癌新辅助化疗的预后。Krak[13]等研究表明乳腺癌第1 疗程化疗后即可鉴别有无组织学反应，故可以通过比较乳腺癌患者新辅助化疗过程中SUV 的变化，来研究PET在新辅助化疗早期对疗效的预测价值。
Vranjesevic[14]等研究显示FDG-PET 显像评价乳腺癌化疗后疗效较传统影像学方法更加准确，PET显像的阳性预测值、阴性预测值分别为93%、84%，而传统影像方法为85%、59%，FDG-PET 显像的准确性为90%，而且研究显示PET显像在治疗开始后 l周即可评估化疗疗效。
Tseng[15]等研究报道，FDG-PET可以监测新辅助化疗的疗效，尤其联合 15O 水PET血流显像时，通过观察肿瘤局部糖代谢率的高低和化疗前后血流的改变，能判断肿瘤是否对化疗耐药和患者的预后。Kim[16]等研究了PET 对50 例局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗后临床与病理结果的预测情况，临床达CR、PR、NR者之间SUV 减少率差异无显著性；而病理达CR、PR、NR者之间SUV 减少率差异有显著性(P<0.05)，作者认为，FDG-PET可以预测局部晚期乳腺癌新辅助化疗的疗效。
Inoue[17]等对81 例乳腺癌患者行术前FDG-PET 检查，发现高 SUV 组预后不如低 SUV 组(P=0.011)，其 5年无病生存率分别为 75. 0%和95. 1%，而高SUV 同时腋窝淋巴结阳性者预后更差，与其他患者相比，5 年无病生存率分别为44.4% 和96.8%，差异有显著性(P<0.001)，作者认为，PET比TNM分期更准确地预测乳腺癌患者的预后，其准确率分别为80%和70%，可以用于指导新辅助化疗，避免过度治疗。
Mankoff[18]等探讨评价化疗疗效的PET显像参数，37例乳腺癌患者行动态18F-FDG及15O水两次PET显像，结果表明治疗前肿瘤葡萄糖代谢率(MRFDG)越高，化疗疗效越差。MRFDG 与血流量(BF)的比值越低，化疗后完全缓解率越高。他的另一项研究表明[19]，所有的患者化疗后MRFDG 平均降低了54%，血流量平均减少了21%，化疗有效者较无效者的MRFDG 降低更为明显，化疗有效者的BF 明显减低而化疗无效者的BF则会增加。另外，病灶残留者的血流量在化疗2 个月后升高，预示患者预后不良。最近，Mankoff[20]等用18F-FDG 和15O 水 PET研究新辅助化疗的腋淋巴结变化，结果发现肿瘤血流值(BF)治疗前后的变化在CR 、PR 和NR患者分别为 -77%、-40%和 +20% (P =<0.001)，腋淋巴结转移4 个和4 个以上与腋淋巴结4个以下BF值变化分别为+20% 和- 49%，作者认为，新辅助化疗后BF值升高预示乳腺原发灶残留和腋淋巴结转移4 个和4个以上的概率高于50%。
Smith[21]等对30 例进展期乳腺癌患者进行了化疗前、中、后的PET显像并和病理结果进行了比较，结果显示在化疗第一周期后，化疗有效患者的原发灶及腋淋巴结的FDG 摄取明显降低，预测疗效的灵敏度和特异性分别为90%和74%。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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