章真教授：直肠癌的辅助放疗和临床研究的进展
复旦大学肿瘤医院
章真
章真 教授
章真教授在现场讲演
PPT之一
PPT之二
手术是直肠癌治疗的主要手段，根治性手术是直肠癌的最主要治疗方法。其目的是切除原发肿瘤包括其血供和周围淋巴结。术前的新辅助治疗可缩小肿瘤，为手术的彻底性提供帮助，术后的放化疗辅助治疗可提高局控。根治术后，局部复发是最常见的治疗失败原因，而且随疾病分期的增加局部失控明显增加。最常见的远处转移部位是肝脏，其次是肺。而腹股沟淋巴结的转移少见。
影响直肠癌预后最主要的因素是肿瘤的分期。其他影响预后的因素还有：血管、淋巴管的侵犯，肿瘤的病理分级，肿瘤微环境的不稳定性，机体淋巴对肿瘤的反应，手术医生的经验和接受培训的情况，这在全系膜切除术治疗中尤为重要。肿瘤的侵润程度 T，淋巴结转移的情况 N 与疗效密切相关。局部复发是直肠癌最常见的治疗失控部位，早期临床研究提示 T1-2N0M0 的局部失败率低于 10%，T3N0M0 和T1N1M0 的局部失控在 15%~35%，T3-4N1-2M0 则可达 45%~65%，尽管远处转移也是治疗失败的重要原因，但直肠癌治疗失败的主要原因是局部复发，这也是在可切除直肠癌治疗中采用辅助治疗的理由。局部控制是直肠癌放疗时的重要观察目标，即使辅助放疗在生存上的得益仍未得到全面的证实，但辅助放疗增加局部控制已经证实。
放疗在直肠癌综合治疗中的目标是：提高局控，增加保肛的机率和功能，提高生存率及生活质量。对临床可切除的肿瘤，辅助放疗的模式主要有两种：一种为先手术，如肿瘤为 T3 和/或 N1-2，再接受术后的联合治疗；第二种为术前的联合治疗，放疗±化疗，然后手术。术前放疗(±化疗)的优点为减少术中种植；肿瘤退缩，分期降低从而增加肛门括约肌保留的机会；肿瘤细胞富氧，对放射较敏感；治疗的毒性反应较小。
一、术后辅助放疗
术后辅助放疗最初的应用开始于 20 世纪 70 年代后期和 80 年代早期，开始的目标是放疗对局控的影响，随后的研究除了放疗对局控的影响外，还着重于放疗与化疗的联合应用。术后辅助放疗的临床研究主要有 GITSG 71-75；Mayo/NCCG 79-47-51，86-47-51；NSABP R-01，R-02；INT0114；INT0144。这些临床随机研究比较了手术，术后放疗，术后化疗及术后放化疗对局控和生存率的影响。
在这些研究中，采用术后单纯放疗的盆腔局部失控率在 15%~22%，无病生存率在 50%~57%。应用放化疗联合治疗的局部失控率在 8%~13%，5 年生存率在 54%~65%。
(一) NSABP R-01。此试验比较单纯手术、术后放疗及术后化疗三组间在局控、无病生存率(DFS)和总生存率(OS)间的差异。与手术相比，术后放疗将局部复发从 25%降低至 16%(P=0.06)，但总生存率相似。术后化疗较手术显示有 DFS 的得益，30%提高至 41%(P=0.006)。但未显示对局控的影响。
(二) GITSG 71-75。与 NSABP R-01 的试验设计相似，但增加了一组术后的放化疗联合治疗组。研究结果显示放化疗组的 DFS(70%比 46%，P=0.009)和 OS(58%比 45%，P=0.005)较单纯手术组明显提高。是否接受放疗影响复发的发生(P=0.08)，而放化疗联合的局控最佳，局部失控为 11%，放疗组为 20%。同样的，术后化疗与单纯手术相比未显示有局控的提高(27%比 24%)。
(三)Mayo/NCCTG 79-47-51。比较了术后放疗与术后放化疗的差异。显示了放化疗组在降低局部复发鉴于随机临床研究的结果，1990 年 NCI 达成对直肠癌术后，T3 和/或 N1-2 患者，术后的放化疗联合治疗为标准治疗的共识。(25%比 14%，P=0.016)和 OS 的提高(48%比 57%，P=0.025)的优势。尽管放化疗联合治疗可提高局控，但仅有 NCCTG 和 GITSG 的研究显示有生存的得益，其他的研究未观察到有生存率的提高。
术后放疗(±化疗)的主要优点为肿瘤范围及病理明确；无过度治疗的问题。但术后辅助治疗的主要缺点是治疗术后的瘤床血供差，术后小肠蠕动少，相应的治疗毒性反应大，在 NCCTG 和 GITSG 的研究中，最终完成所有治疗的为 50%和 65%。因此较多学者开始术前放疗的研究。
术后放化疗的研究中，放疗的剂量为 45Gy，1.8Gy/次，缩野加量 5~9Gy。
化疗的应用主要为以 5-Fu 为基础的化疗方案，与放疗同时持续静脉滴注。5-Fu 的口服制剂希罗达也已被 NCCN 指南提出可以与放疗同期应用的药物。
二、是否所有 T3N0 的患者均需接受术后放疗？
在术后辅助放疗的研究中，目前有争议的是是否所有的 T3N0 患者术后均需接受辅助放疗。INT0144研究，将患者分为低危(T1-2N+，T3N0)和高危(T3N+，T4)进行分析， 年的局部失控率分别为 9%和 18%；57 年的生存率则分别为 70%和 45%。
Gunderson 对美国三项直肠癌辅助治疗随机研究，NCCTG 79-47-51(200 例)和 86-47-51(656 例)，INT0114(1695 例)的资料重新进行分析，以了解 TNM 对局控、生存等的影响。发现对于仅有一项危险因素的患者，侵润深度达全层(T3N0)或有淋巴结转移(T1-2N1)与有二项危险因素的患者相比，生存和无病生存率均明显提高。因此，提示对中度复发危险(T3N0 和 T1-2N1)的患者在治疗策略上可能需与中高度和高度危险的患者有所区别。
但对 T3N0 的患者，阳性淋巴结数和受检淋巴结的总数，在确定淋巴转移时，对 N0 的确定非常有意义。如果受检淋巴结的总数过少， N0 的分期是不可靠的，则从而，其对预后及综合治疗的指导意义有限。美国病理学院推荐，明确诊断分期为 N0 时，需要受检淋巴结的总数在 12~15 个。
目前，对于中度复发危险的患者，如符合下列特性，认为可无需接受常规辅助放疗。这些特性包括有，疾病分期为 T3N0 或 T1-2N1；原发肿瘤位于直肠上段；病理分化好，有足够的环周切缘，侵犯直肠周围脂肪层深度< 2 毫米，无淋巴管和血管侵犯；如分期为 N0 时，受检的淋巴结总数≧12~14 个；如手术是 TME，手术者需是有经验的结直肠肿瘤外科医师。
但对于此组患者决定是否应用单纯术后辅助化疗时，还需考虑到局控的影响，这在分析中未显示。除外，需进行前瞻性随机临床研究以证实。
三、术前放疗
术前放疗的缺点是有可能对早期(T1-2N0)和已有转移的患者的过度治疗。然而，随着影像技术的迅速发展，磁共振、直肠腔内 B 超的开展，术前分期的准确性有很大的提高，影像诊断结合体检结果作为术前分期，目前在欧美较多的肿瘤中心对 T3N1-2M0 或 T4N0-2M0 的患者趋向行术前放疗±化疗。术前放化疗的可能得益主要是增加保肛的几率及较轻的治疗反应。术前放疗也有其不足之处。放疗后产生的肿瘤退缩可能会影响疾病的最初分期，而分期是预测治疗疗效的主要预后指标。
在研究术前放疗的疗效时，有两个重要的观察指标：肿瘤的降期和疾病的长期局控率。单纯放疗的III 期临床随机研究均提示有局控的提高，但生存率的提高仅在瑞典的研究中显示。在术前放疗的研究中，主要关注的问题有：是否与化疗的联合；采用的是短程还是常规放疗；对括约肌保留的作用和治疗的毒性反应。
回顾性资料分析提示，术前放化疗联合较术前放疗能增加病理证实的肿瘤降期，与术后放化疗联合治疗相比，急性反应的发生率较低，术前放化疗 III 度急性反应的发生率在 15%~25%，病理肿瘤完全消退率为 10%~30%，临床完全消退率为 10%~20%，局部复发率为 0~10%。
有关术前放化疗与单纯放疗比较的随机研究有三项：EORTC 22921；FFCD 9203 和波兰研究。术后的病理完全缓解率为 11.7%~16%，括约肌保留率在 53%~58%，总生存率为 65%~67%。虽未显示有生存率的提高，但术前放化疗联合较单纯放疗，可进一步使肿瘤降期，增加括约肌保留的几率，提高局部控制。
术前放疗方式
低剂量(≤20Gy，1.8~2.0Gy/次)的术前放疗早在 80 年代的 MRC 的研究中已被否定。此研究比较了单纯手术与 5Gy 单次照射及 20Gy/10 次后得出此结论。
术前放疗的方式主要有两种，一为短程快速放疗，多采用 5Gy/次，25Gy/5 次，一周完成治疗，放疗结束后一周内手术。在欧洲进行的术前放疗临床研究多采用此方式。另一种为常规分割，45~50.4Gy，1.8Gy/次，手术在放疗结束后 4~6 周进行。很难准确地比较快速放疗与常规放疗对局控和生存的影响。因为在大部分采用快速放疗的临床试验中，选择的病例包括了临床分期 T1-T3 的肿瘤，而在常规分割放疗时选择的病例仅限于临床 T3 的肿瘤。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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