章真教授：直肠癌的辅助放疗和临床研究的进展
对短程高剂量和常规分割术前放疗方式的局控和生存率进行比较有困难，因为两者在病例的选择上有不同。常规分割的术前放疗选择的是 T3 的患者，而短程高剂量的病例包括了 T1-3 的患者。Graf 对两项发表的北欧随机试验的 1316 例采用短程高剂量术前放疗进行分析，显示产生肿瘤退缩降期效应，放疗与手术的间隔时间至少需 10 天。在德国 CKVO 95-04 研究中，放疗和手术的间隔时间为 1周，报道没有降期的效应。而在其他采用短程高剂量的术前放疗的随机研究中并没有将肛门括约肌保留作为观察指标。
目前，如将肛门括约肌保留作为术前治疗的一个目的，推荐以常规分割的放疗方式，即采用多个放射野，总剂量为 45~50.4Gy，1.8Gy/次，放疗与手术的间隔时间为 4~6 周。此方式与短程高剂量的不同在于，第一，可使放疗引起的急性反应得到恢复；第二，给予肿瘤足够的退缩降期时间；第三，常规分割放疗能与化疗同期应用。LyonR90-01 术前放疗的研究数据显示，放疗与手术的间期>2 周可增加降期的机会。由此提出是否增加放疗与手术的间期，短程放疗与常规分割放疗的降期效应相似。
四、术前与术后放疗
究竟是术前还是术后放疗，这曾是一个长期争论的问题。 3 项随机试验对此进行研究，有NSABP R-03，INT 0147(美国)和 CAO/ARO/AIO 94(德国)。3 项试验的放疗方式均为常规分割剂量和设野，同期 5-Fu 基础的化疗，术前均对可能采用的手术方式进行预计。遗憾的是，在美国进行的 2 项试验，NSABP R-03 和INT0147 均由于入组病例累积的速度太慢而在试验早期即终止。即便如此，NSABP R-03 研究提示括约肌保留的几率在术前组高(48%比 39%，P＜0.17)。入组的 267 例患者的 5 年随访结果显示术前治疗组的总生存率和无病生存率有提高，总生存率为 74%比 66%，P=0.14；无病生存率为 64%比 53%，P=0.08。德国 Sauer 的研究完成并显示了术前放疗的优势。在德国研究中，所有患者均接受标准 TME。术后病理显示术前治疗组较术后组有明显的肿瘤降期，T0 分别为 7.7%和 0.7%，P<0.001。在术前预计需接受 APR 的患者中，最终可行保肛的在术前和术后组分别为 41/105(39%)和 16/83(19%)，P=0.004，5 年的局部失控率分别是 6%和 11%，P=0.002，总的治疗毒性反应在两组分别是 27.6%和 39.5%，P=0.04。术前较术后放疗，降低了局部复发，提高了肛门括约肌保留的机会，减少了治疗的毒性反应。虽未显示有生存率的差异。此研究有重要的意义，而且由于此德国研究的质控高，手术均为 TME，放疗的剂量为50.4Gy，同期应用的联合化疗为 5-Fu 持续滴注，因此基于此临床研究的结果，回答了长期的有关术前或术后治疗的争论，术前的放化疗联合已日趋成为标准的治疗辅助治疗模式。需注意的是，临床分期是依据直肠腔内超声，随机分在术后组有 18%的患者，在术后证实分期过高，因此推荐术前分期以腔内超声结合 MRI 为佳。INT0114 研究的长期随访显示局控率和生存率在 7 年时仍在降低，因此，对此德国试验还需长期随访。
德国的 III 期随机临床试验回答了长期的有关术前或术后治疗的争论。虽仍需进一步的长期随访，术前放化疗已成为 II/III 期直肠癌辅助治疗的趋势。
五、TME 与放疗
直肠系膜中包含有上、中和下段直肠的血供和淋巴引流。已经证实全系膜切除术较传统手术的钝性分离直肠系膜可降低局部复发。全系膜切除的目的不仅是清除已受侵的淋巴结，而且使原发灶的切缘足够。全系膜切除术在直肠癌治疗中已被越来越多的外科医师采用，部分学者认为在 TME 后无须辅助治疗，报道的局部复发率低于 10%，MecFarlane 报道在全系膜切除术后的局部复发率可低至 5%。但在应用这些资料时需注意，在行全系膜切除术的研究中允许剔除一些局部晚期的患者，而此类患者采用传统手术结合辅助治疗的研究中是包括在内的；全系膜切除术的研究中，部分患者接受放疗±化疗；全系膜切除术有较高的吻合口瘘发生，荷兰的 CKVO 95-04 中有 12%；局部晚期的病例复发率较高，CKVO 95-04 中 III期切缘阴性的患者，2 年的局部复发为 15%。尽管一些研究提示全系膜切除术对 T2 和 T3 已足够而无须其他辅助治疗，大部分文献仍支持对 II 和 III 期直肠癌的辅助放化疗应用。
荷兰 CKVO 95-04 随机试验证实了辅助治疗的必要，在接受全系膜切除术后的 2 年局部复发虽仅为8%，但联合术前放疗的局部复发率进一步降低，为 2%(P<0.001)，其中 III 期切缘阴性的 2 年局部复发率在行全系膜切除术的患者为 15%，而结合术前放疗的仅为 4%(P<0.001)。
全系膜切除术的应用增加了对手术者技术重要性的认识，而且强调了接受直肠肿瘤手术专科培训技术的重要性。
六、今后发展的趋势
对辅助治疗而言，临床研究的深入，可能解决目前尚未明确的问题。包括，继续探讨优化放化疗的联合，方案、化疗药物的选用，给药途径、时间，与生物靶向药物如 C225、Iressa、Cox-2 抑制剂，抗血管生成(bevacizumab)等的合用；放疗新技术如调强放疗，影像引导下的放疗等的应用，使正常组织得到保护后，放疗剂量可递增而增加局部控制。
评价术前治疗时，新的药物与放疗联合后是否增加病理的完全缓解率，以及对保肛和生存的影响。探索是否有部分预后因素好的患者可避免过度的放化疗联合治疗。进行直肠癌的分子生物学研究，了解肿瘤的生物学行为，以期达到个体化治疗。
参考文献（略）
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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