刘晓晴教授：老年晚期非小细胞肺癌的临床特点、治疗现状及趋势
军事医学科学院附属307 医院 全军肿瘤中心肺癌内科 刘晓晴 曲莉莉
全球每年平均有120万患者被确诊为肺癌，其在诸多国家已居主要癌症相关死亡原因之首。肺癌以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最为多见，约占肺癌总数的80%~87%。NSCLC系老年性疾病，50%以上的NSCLC患者确诊时年龄超过65岁，30%~40%的患者年龄超过70岁。在美国，NSCLC患者确诊时的平均年龄为68岁。随着全球人口老龄化趋势日益明显，老年NSCLC的发病率及死亡率亦呈升高趋势。据美国国家癌症研究中心SEER(National Cancer Institute Surveillance Epidemiology EndResults)1990~1994年的统计报告显示，在年龄低于65岁人群中NSCLC的发病率为26.7/100,100，而在年龄超过65岁人群中其发病率则上升到345.9/100,100。Edwards等在2005年提交的一份报告中预测：至2050年，新确诊的年龄在85岁以上的肺癌患者其数量将增至目前的四倍。我国肺癌的发病率在40岁以后逐年上升，70岁达高峰。因为既往针对老年肺癌患者的临床研究相对较少，至今尚未有治疗老年晚期NSCLC的最佳治疗方案，因此老年肺癌的治疗研究近年来倍受关注。
一、 老年肺癌的年龄界定标准及其临床特点
(一) 老年肺癌的年龄界定标准
流行病学研究中常以65岁作为老年人群的界定标准，然而在临床试验中多以70岁作为老年患者筛选的下限，因65~70岁的患者被认为具有较好的健康状况，可以耐受适用于年轻患者的治疗方案并从中获益。而70岁之后机体各器官的功能明显下降，因而70岁被认为是机体衰老的年龄界限。既往对于老年NSCLC患者的判定标准多采用发达国家≥65岁、发展中国家≥60岁。而早在上世纪70年代，胸外科专家就曾专门针对老年肺癌进行过讨论,由于各种治疗方法的改进和有效的新药不断问世，增加了肺癌治疗的安全性；且肺癌多见于60岁以上，因此一致认为应以70岁以上作为老年肺癌的年龄标准，WHO对此标准亦予以认可。检索2005~2007年间在我国杂志上公开发表的16篇关于老年NSCLC的文章，其中9篇采用老年患者年龄标准为70岁，且主要分布在2006年后发表的文章。
然而，将包含65~70岁的临床试验结果与不含此年龄段患者的临床试验结果进行间接比较所得出的结论可能存在偏倚，此外导致结果偏倚的原因可能与近年提出的年龄在80岁以上的“极老年”(very old)患者所占比例增加有关。而且随着有关80岁以上老年患者研究的深入，主要针对70~79岁阶段老年患者的临床研究结果将显示出一定局限性。此外，如何限定老年患者接受化疗的年龄上限有所难度。今后临床工作中可以考虑以患者的生物学年龄来取代其实际年龄，遗憾的是至今尚未有有效的实验室检查及老年医学评估手段来实现这一目标，对于机体衰老以及患者生物学年龄的界定标准还有待研究与探讨。
(二) 年龄增加所导致的器官功能减退
随着年龄的增加，老年患者会出现进行性的基础代谢、心搏出量、肾小球滤过率等的衰退，这些导致其对化疗的耐受性相对降低。例如老年患者胃肠吸收功能差导致其口服药物的吸收不良，肝脏血流减慢及肝酶代谢功能减退等因素所导致的药物代谢和转化功能下降，进而增加了不同药物之间相互作用的风险；而且因为大多数化疗药物经由肾脏排泄，肾血流量、肾小球滤过率及肌酐清除率等指标所提示的肾脏排泄能力下降亦可导致药物清除能力降低。此外老年患者免疫功能较弱、骨髓造血功能低下也很大程度影响其治疗。所以充分了解老年患者的生理特点、化疗药物作用机制及其代谢过程，对于合理、安全应用其治疗老年NSCLC具有重要意义。
(三) 老年患者的合并症
据报道年龄在65~74岁的老年人其每人平均患有慢性疾病的数量为6，约半数以上患有关节炎、33%伴有背痛、32%视觉障碍、28%伴有呼吸困难等症状。初步研究发现在老年肿瘤患者中大多也合并有其他慢性疾病，老年肺癌患者以合并心脑血管及肺部疾病为主，尤以吸烟患者为甚，有研究显示老年肺癌患者心脑血管疾病和COPD的发生率约为其他年龄肺癌患者的2倍。一项对966例老年肺癌患者(中位年龄>70岁)统计资料显示：合并有COPD和心脑血管疾病的比率分别为7.6%和26.3%，且每种合并症对患者生存时间长短均产生负面影响，其与患者体能状态评分(performance status, PS)和肿瘤分期呈负相关。解放军307医院肺癌内科267例老年NSCLC患者(年龄≥70岁)资料统计结果显示：28.5%的患者合并有冠心病或高血压等心脑血管疾病，6.0%患者合并有糖尿病，12.7%的患者伴有两种以上合并症。合并症的多少及其严重程度影响了其治疗方案的选择，同时从某种程度上也可间接预知其疗效和生存，然而至今尚未有统一的标准来对老年肺癌患者的合并症进行评定，而且有关此方面的临床试验相对较少。
(四) 老年患者体能及精神状态等评估
老年患者选择其最佳治疗方案，不仅要考虑其合并疾病，还要兼顾其一般状况、精神状态及营养情况等。表1所列为晚期癌症患者在选择治疗方案时应主要考虑的因素及评价方法。一项研究分析了566例老年晚期NSCLC患者其一般状况、合并症及生活质量对总生存期的影响，患者一般状况评价采用ADL及IADL方法，结果显示IADL评分及合并症情况与接受化疗的患者其总生存期及预后有一定相关性。在刚刚结束的2007年ASCO年会上，Wymenga等报告了老年NSCLC患者体能状态等评分与化疗毒性相关的多中心前瞻性临床试验(NVALT-3)前100例研究结果，研究中患者随机接受卡铂与吉西他滨或紫杉醇联合治疗。多因素分析结果显示：CIRS-G评分与严重不良反应相关(SAEs)，MMSE评分可预测药物的神经学毒性，IADL评分与PS评分及临床分期相关，患者IADL评分可作为判断其预后的指标之一。结果提示临床工作中采用上述评分系统在一定程度上对于预测药物毒性及患者预后具有积极意义。
(五) 老年晚期NSCLC的临床特征
一项研究对1,035例肺癌患者的临床特征进行了回顾性分析，结果显示老年肺癌确诊时肿瘤分期分布与年轻患者相似。同样，Brown等对563例PS评分较高的老年肺癌患者的研究中发现，患者年龄与其PS评分未有显著相关性。Labitasy等回顾性分析了1540例老年肺癌患者的临床资料，结果显示男女比例约为4:1，吸烟患者占85%，病理类型以鳞癌为主(约占40%)，其次为腺癌(约占29%)；NSCLC患者中有44%在确诊时已发生转移。由此可知老年肺癌很多特征与年龄小于70岁的患者相似。回顾性分析解放军307医院肺癌内科1995年1月至2007年6月之间267例老年NSCLC患者的基本特征，结果显示男女比例约为2.8:1，吸烟患者占66.7%，腺癌所占比例约为50.8%，稍高于鳞癌(约为43.6%)，绝大多数患者(83.7%)确诊时已属晚期(IIIB及IV期)。
肺癌患者相对生存期(Relative Survival)是指患者的实际生存期与其相同年龄、性别、肿瘤分期的肺癌患者总体生存期的比值。意大利学者对563例NSCLC患者5年相对生存期进行了研究，结果显示年龄在65岁以上与年龄在55~64岁的患者其相对生存期比值为0.55。由此提示，与年轻患者相比，老年肺癌患者预后较差。Brown等对一个肺癌研究中心的统计数据中发现，年龄是影响老年患者治疗方案选择的重要因素，部分高龄患者得不到适当治疗，其中尤以化疗强度不足为主。而越来越多的研究显示：年龄固然重要，但不是唯一决定治疗因素，治疗方案应根据细胞毒药物的毒性特点、患者的合并症、PS分值、治疗获益等综合评价进行选择。
二、 老年晚期NSCLC的治疗策略
由于高龄患者中行为状态差的比例较年轻患者多，往往被排除在各种临床研究之外，无法得到适当的治疗，所以何为老年晚期NSCLC的最佳方案，至今尚未有确切答案。目前对于老年患者的临床研究主要基于如下两方面：①专门针对老年患者所设计的前瞻性临床研究；②针对老年亚组的回顾性分析。
(一) 单药化疗治疗老年晚期NSCLC
首个专门针对老年晚期NSCLC患者的多中心III期随机对照研究是1999年由意大利老年肺癌治疗组进行的ELVIS试验(Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study)。研究共计入组191例晚期NSCLC患者(年龄≥70岁)，结果显示接受单药长春瑞滨(Vinorelbine, NVB)治疗的患者其生活质量优于最佳支持治疗组，且生存获益(中位生存期，28周 VS 21周，P=0.03)，用药组一年生存率为32%，显著优于支持治疗组的14%。故此认为单药化疗目前是老年晚期NSCLC的标准治疗。
MILES试验是迄今最大的一项针对老年晚期NSCLC的多中心III期临床研究，共计入组698例患者，结果显示吉西他滨与长春瑞宾联合治疗组与两单药治疗组相比，客观缓解率(ORR)、肿瘤进展时间(TTP)、中位生存期(MST)及患者生活质量均未显示出优势，且联合用药组其毒性要高于两单药治疗组。由此提示，对于老年晚期NSCLC治疗，单药方案要优于两药联合方案。
依据上述两个III期临床试验结果，目前较一致认为第三代药物单药化疗是治疗老年晚期NSCLC的合适选择，美国临床肿瘤协会的治疗指南和一个国际协议会议也推荐这种治疗选择。
但是单药化疗哪种药物效果最好，该如何进行选择？2006年ASCO年会上，Kudoh等报告了其进行的一项III期随机对照临床试验(WJTOG9904)研究结果，此项研究比较了多西紫杉醇(DOC)与长春瑞滨(NVB)治疗老年晚期NSCLC的疗效及毒性等，共计入组182例患者，结果显示两组患者中位生存期无明显差异(DOC 14.3m v NVB 9.9m; P=0.138)，但DOC组的无病生存期(DOC 5.5m v NVB 3.1m, P<0.001)、有效率(DOC 22.7% v NVB 9.9%, P=0.019)及一年生存率(DOC 58.6% , NVB 36.7%)均较NVB组好，且患者的疾病相关症状缓解程度同样要优于NVB组。来自意大利的一篇评论文章在评价该项研究时指出，这是第一个前瞻性随机的III期临床研究，结果证明在老年晚期NSCLC中一种单药优于另一种单药。但研究中有几个问题值得注意：①标本量太小，以至于两组在中位生存期方面无显著差异；②与文献相比，两组的中位生存时间均较高；③NVB组有较高的中性粒细胞减少；④DOC组中较多的患者接受了二线Iressa治疗(DOC组37.5%，NVB组20.0%)，这一点对生存的影响非常重要。但是哪种单药治疗效果更好，仍需大规模的临床试验来证实。鉴于这些第三代药物有相似的活性和疗效，医师在选择时可对应考虑其它问题，如药物的毒性、药物代谢、患者脏器功能及伴发疾病等。今后应设计专门针对老年群体的临床试验，尤其界定患者生物学和实际年龄的工具和方法应在试验中有所体现。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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