范云教授：套细胞性淋巴瘤治疗进展
浙江省肿瘤医院化疗中心
范云
范云教授
套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)是一种具有独特生物学特性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(NonHodgkin's lymphoma，NHL)，约占全部 NHL 的 6~8%[1]。其免疫表型特征为 CD5+、CD43+、CD20+、CD10-/+、CD23- [2，3]；大多数病例存在染色体 t(11；14)易位和 Bcl-1 重排[4]，从而导致细胞周期素 D1(Cyclin D1)蛋白的过度表达，此为 MCL 常见和高度特异的现象；而 CD5-的病例非常少见。MCL 倾向好发于老年人，男性较女性多见。大约 60~70%的患者诊断时为 IV 期，常有结外侵犯(如骨髓、胃肠道等)。MCL 兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征，它类似惰性淋巴瘤，常规的化疗不能治愈；但没有惰性淋巴瘤的惰性病程；相反，它具有侵袭性淋巴瘤较短的无进展生存及总生存的特点。MCL 目前尚无标准的治疗方案，其中位生存时间大约为 3~4 年[1]。近年，随着新药的开发、造血干细胞技术的完善及新的治疗方法的出现，MCL 的治疗效果得到了很大改善，现将 MCL 的治疗进展作以下综述。
一、化疗
尽管 MCL 的治疗有许多化疗方案，主要可分为以下三个类型：①标准含蒽环类的方案，如 R-CHOP方案； ② 强化联合化疗方案，包括抗代谢类药物，如 R-HyperCVAD 方案；③嘌呤类似物为基础的方案，如 FCMR 方案，主要用于挽救治疗。这些方案的有效率在 80%~95%。
(一)R-CHOP 诱导化疗
2002 年 Howard 等[5]报道 R-CHOP 方案治疗初治 MCL 的 II 期临床研究，总有效率(ORR)90%，完全缓解率(CR)48%，36%的患者达到分子学上完全缓解；但分子学上完全缓解的患者未能转化为无进展生存时间(PFS)的延长。最近，德国的一项随机研究比较 6-8 个疗程的 R-CHOP 和 CHOP 方案治疗初治 MCL，122例 III-IV 期的患者，R-CHOP 组和 CHOP 组有效率分别为 94%和 75%(P=0.015)，CR 率分别为 34%和7%(P=0.00024)，R-CHOP 组患者有更长的治疗失败时间(TTF)，两组分别为 21 个月和 14 个月(P=0.013)；但无生存受益，两组的 PFS 和总生存时间(OS)无明显差异，大部分患者在 2 年内死亡[6]。因此 R-CHOP 方案仍不能作为治愈性方案。
(二)R-Hyper-CVAD 诱导化疗
MD 安德森癌症中心的 Romaguera 等[7]报道 R-Hyper-CVAD 方案治疗初治的 MCL100 例，患者接受交替的 R-Hyper-CVAD 方案和 R-MTX+Ara-C 方案，R-Hyper-CVAD 方案：利妥昔单抗 375 mg/m2，d1；环磷酰胺(CTX)300mg/m2，2 次/日，d2-4；长春新碱 1.4mg/m2，d5，d 12；阿霉素 16.6mg/m2，持续滴注，d5-7；地塞米松 40mg/m2，d2-5，d12-15。R-MTX+Ara-C 方案：利妥昔单抗 375 mg/m2，d1；氨甲蝶呤 300 mg/m2，输注 2 小时，接着氨甲蝶呤 800 mg/m2，输注 22 小时，d2；阿糖胞苷 3000 mg/m2，输注 2 小时，每 18 小时，d3-4。该组研究未加用移植及维持治疗，97 例可评价疗效，CR 率 87%，中位随访 40 个月，3 年无治疗失败生存和总生存分别为 64%和 82%；亚组分析显示，患者年龄、β2-微球蛋白和胃肠受侵是不良预后因素，年龄< 65 岁与年龄>65 岁的患者相比，3 年无病生存率分别是 78%和 46%；该方案的治疗相关死亡率4%，有 4 例患者出现骨髓增生异常综合症或急性白血病；与文献报道相比，该方案的治疗结果鼓舞人心。虽然如此，不断出现的复发提示经过高剂量的诱导化疗，仍有一部分患者存在微小残留灶，需要附加治疗，即维持或/及巩固治疗，包括干细胞移植支持下的大剂量化疗。
(三)FCMR 方案
嘌呤类似物联合方案主要用于复发、难治 MCL 的挽救治疗，其单药有效率约 33%~41%[8，9]，与环磷酰胺联合有效率达 63%[10]。近期有随机研究报道利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺及米托蒽醌联合组成FCMR 方案在治疗复发 MCL 时优于单纯的 FCM 方案，生存时间有明显延长[11]；另有报道，氟达拉滨联合环磷酰胺组成的 FC 方案加与不加利妥昔单抗治疗经 CHOP 方案治疗后复发的 MCL，有效率达 75%，中位治疗反应时间 11 月[12]。另一个嘌呤类似物克拉曲宾(Cladribine，2-CdA)单药治疗 MCL 有效率 81%[13]，与米托蒽醌联合有效率达 100%，中位反应时间 24 个月[14]；最近有报道克拉曲宾联合利妥昔单抗治疗复发的MCL，有效率 54%，CR 率 21%，中位无进展生存时间(TTP)5.4 月[15]。2007 年 ASCO 会议上报道 2-CdA联合利妥昔单抗、环磷酰胺及米托蒽醌组成的 R-CCM 方案治疗复发的 MCL，疗效较好，值得进一步研究。
二、利妥昔单抗
Ghielmini 等[16]报道利妥昔单抗单药用于初治和复发的 MCL 治疗，88 例患者接受标准剂量的利妥昔单抗 4 个疗程，12 周时评价疗效，ORR 率 27%，CR 率 2%。总的来说，单药利妥昔单抗不适合治疗 MCL，主要与标准的化疗联合。利妥昔单抗加化疗可以提高总缓解率，改善无进展生存。
另外，利妥昔单抗作为化疗后的维持治疗也显示了良好的前景，Forstpointne 等[17]报道复发或难治的MCL 患者经 R-FCM 方案化疗后，有效的患者再次随机分为利妥昔单抗维持治疗组或观察组，结果显示维持治疗能延长治疗反应时间。另一个 II 期研究 22 例初治的 MCL，经改良的 R-Hyper-CVAD 诱导化疗后，再予利妥昔单抗维持，能改善患者的 PFS[18]。
三、放射免疫治疗
放射免疫治疗(RIT)是将放射性核素与单克隆抗体进行耦连，将放射性核素导向肿瘤部位，而周围正常组织的照射量很少；MCL 对放射线高度敏感，故 RIT 在 MCL 治疗中能发挥一定的治疗作用。RIT 作为复发患者的挽救治疗，MD 安德森癌症中心报道其 II 期研究的结果，15 例曾接受高剂量化疗或干细胞移植失败的 MCL 患者，予单药 90Y-ibritumomab tiuxetan 治疗，ORR 率 33%，3 例患者 CR 或 CRu[19]。目前常用的研究方法是将 RIT 作为诱导、巩固治疗的一部分；例如美国东部协作组最近完成的一项 II 期研究，56例初治的 MCL，4 个疗程的 R-CHOP 化疗后缓解患者再予 0.4mCi/kg 的 90Y-ibritumomab tiuxetan 治疗[20]；另一项临床研究为 R-CHOP 方案化疗后再予131I-Tositumomab 巩固治疗。RIT 联合化疗的安全性尚好，能提高患者的临床缓解率和分子学缓解率，与单纯的 R-CHOP 方案相比，能否延长患者的 TTP 时间和总生存还有待观察，尽管如此，RIT 仍给 MCL 的治疗带来了希望。
四、造血干细胞移植
在 MCL 的治疗中，高剂量化疗联合造血干细胞移植作为巩固治疗已被广泛研究，这些研究有以下几个类型：①标准的自体或异基因造血干细胞移植；②自体造血干细胞移植(ASCT )结合利妥昔单抗；③RIT作为 ASCT 预处理方案的一部分；④减低剂量强度的异基因移植。
(一) 比较造血干细胞移植和干扰素的巩固治疗效果
Dreyling 等[21]报道的 III 期研究将 CHOP 类似方案化疗达 CR 或 PR 的 MCL 患者随机分为 ASCT 巩固治疗组和干扰素维持治疗组，269 例入组中 122 例可评价疗效，移植组 CR 率 81%，PR 率 17%；干扰素组CR 率 37%，PR 率 62%；移植组中位无进展生存时间 39 个月，干扰素组为 17 个月；3 年无进展生存率，移植组明显好于干扰素组，分别为 54%和 25%(P=0.01)；亚组分析发现，CR 的患者接受 ASCT 更能从中获益；由于干扰素维持治疗失败的患者能交叉到移植组，2 年总生存，两组无明显差异，移植组和干扰素组分别为 86%和 82%(P=NS)，两个治疗组的生存曲线均未达平台。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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