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兔单抗亲和力和灵敏度更高
相对于鼠单抗（解离常数Kd在10-9-10-10M水平），兔单抗的亲和力可提高100-1000倍（Kd在10-10-10-12M水平）。实际使用时，兔单抗的工作浓度更低，灵敏度更高，因此产生的背景更低，大大降低了假阳性的发生。用作免疫组化等用途时，有时甚至可免去抗原修复的步骤。
兔单抗能识别更多表位
很多蛋白在人类和啮齿动物中同源性很高，这些保守表位在小鼠体内免疫原性很弱，不容易产生高质量抗体。而兔做为宿主，可以更好地识别这些表位，产生针对更多表位的抗体。当然，兔也适合生产针对鼠类蛋白的抗体。
鼠源单克隆抗体人源化进展
应用单克隆抗体技术抗肿瘤的导向治疗是恶性肿瘤的生物治疗方法之一。本文先介绍了单克隆抗体的特点和构型及研究现状，而后从非结合型单抗、单克隆抗体偶联物（包括化学免疫偶联物、放射免疫偶联物、免疫毒素、抗体导向酶－前体药物疗法）和其它（抗体－细胞因子融合蛋白、微型双特异性抗体）等几方面分别介绍了抗肿瘤导向治疗研究进展，并对未来提出了展望和指出了今后的研究方向。
自从1975年Kohler和Milstein发明了杂交瘤单克隆抗体（单抗）技术以来，单克隆抗体成为导向治疗最常用的载体，以单克隆抗体为载体的导向治疗的报道很多。特别是旨在高特异地杀伤癌细胞的肿瘤的导向治疗研究取得了极大的进展，临床及临床前期试验显示：针对肿瘤抗原设计的单抗具有较好的治疗效果，有望成为继化疗、放疗、骨髓移植等治疗手段后的又一新的治疗方法。本文就单克隆抗体技术导向治疗肿瘤的各种方法作简要介绍：
一、单抗的特点、构型及研究现状
理想的单抗应能特异性结合肿瘤抗原且与正常细胞的交叉反应低，设计时应使其对于不同的肿瘤细胞具有构型、相对分子质量大小的适配性以及杀伤力，可根据需要引入具有特定效应的功能结构域，以确保能将毒性负载特异性地导向肿瘤细胞，同时其抗原性宜低，不引起人体产生相应抗体，以免被快速清除，影响疗效。
基因工程提供了一些方法可以改善单抗的特性
1、通过产生“嵌合型”或“人源化”单抗从而减少“人抗鼠”反应
2、增强效应器官功能
3、改变血浆药物动力学和整个机体清除率
4、增强进入肿瘤组织的能力
5、增强亲和力
6、开发更多的可以有效释放的药物、毒素和生物反应改变剂。为最大限度降低单抗的抗原性，人们设计了“嵌合型”或称“人源化”单抗，即将小鼠型抗体中与抗原结合的部分与人类抗体的支架结合，形成可与相应抗原结合，又不引起免疫排斥反应的“嵌合型”单抗。
目前基因工程抗体研究较多的是小分子抗体，尤其是单链抗体（single chain v fragment scFv）。scFv是将重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)通过肽链相连而获得的重组蛋白，scFv具有分子量小，约相当于完整抗体的1/6；组织穿透能力强，易于进入靶部位，适合靶向治疗；基因结构简单，构建表达方便；免疫源性比相应鼠源单抗小；可以制备融合蛋白；无Fc段，减少非特异性吸附；亲和力高等优点。
90年代以来出现了噬菌体抗体库技术，使人们从利用DNA重组技术改造原有抗体，发展到了用基因工程技术克隆新的抗体，噬菌体抗体库筛选能力强，可获得高亲合力、高稳定性、低免疫原性抗体[6]。
二、非结合型单抗
治疗肿瘤用非结合型单抗依靠单抗诱导的免疫效应或单抗的直接效应杀死肿瘤细胞。单独用单抗的主要优点它们的毒副作用小、相关产物安全。
其抗肿瘤作用主要通过
1、与相应抗原结合引起ADCC效应或CDC，使肿瘤细胞死亡
2、促发细胞内信号系统的改变，促进细胞凋亡
3、抑制肿瘤细胞增殖，促进其分化。非结合型单抗CD2 0 （Rituximab）是治疗淋巴瘤的一种特异性单抗，该药在美国已于1 997年秋被FDA批准，是第一个抗肿瘤单抗，主要适用于复发或化疗耐药性的B细胞型的非霍奇金淋巴瘤。由罗氏制药公司生产的美罗华（Rituximab）对CD20阳性的B细胞淋巴瘤有肯定的疗效，尤对初治或复发的低度恶性或滤泡型淋巴瘤疗效显著而不良反应轻微。对CD20阳性的其他NHL亦可能取得较好疗效，且其全身毒性轻，是一个有前途的抗肿瘤新药。美罗华与化疗联合应用可进一步提高疗效[4]。
三、单克隆抗体偶联物
1、化学免疫偶联物
单抗药物具有更高的疗效， 通过药物分子上特殊的功能集团如羟基、巯基、氨基将化疗药物与单抗相连接而组成化学免疫偶联物的其目的是提高药物的靶向性。
有以下优点
（1）利用载体的靶向以及提高肿瘤部位的有效药物浓度，提高了药物疗效
（2）少了药物剂量
（3）降低毒副作用。由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的化学偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。Mylotarg是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin连接的偶联物，在抗肿瘤单抗药物中，是第1个于2000年获批准上市的药物与单抗偶联物de Vetten[12]等用抗CD33-Calicheamicin偶合剂（gemtuzumab ozogamicin， CMA-676）治疗1例Ph’染色体阳性AML，用CMA-676单独用药2次，即获细胞形态学和细胞遗传学水平的CR，用实时PCR的方法检查，发现该制剂可杀灭骨髓内3个log的肿瘤细胞。。
2、放射免疫偶联物
将放射性核素连接在单抗上称为放射免疫偶联物是一个在肿瘤细胞检测和相比只用非结合型单抗而增强细胞杀灭效应的广泛研究策略。这个方法的优点在于通过“串扰”（crossfire）效应能杀死包括邻近抗原阴性细胞。如果放射性核素与抗原抗体复合物一同被细胞“内在化” ，则会很快被清除。因此在设计放射性物质结合型单抗时，人们常选择不会被“内在化”的靶抗原，如抗原CD2 0，或选择不会被“内在化”的核素，如90y。有关放射性物质结合型单抗的临床研究主要集中于淋巴瘤和AML。
编辑: wangminchao
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