你知道吗？ 详细 >>
兔单抗亲和力和灵敏度更高
相对于鼠单抗（解离常数Kd在10-9-10-10M水平），兔单抗的亲和力可提高100-1000倍（Kd在10-10-10-12M水平）。实际使用时，兔单抗的工作浓度更低，灵敏度更高，因此产生的背景更低，大大降低了假阳性的发生。用作免疫组化等用途时，有时甚至可免去抗原修复的步骤。
兔单抗能识别更多表位
很多蛋白在人类和啮齿动物中同源性很高，这些保守表位在小鼠体内免疫原性很弱，不容易产生高质量抗体。而兔做为宿主，可以更好地识别这些表位，产生针对更多表位的抗体。当然，兔也适合生产针对鼠类蛋白的抗体。
鼠源单克隆抗体人源化进展
（1）淋巴瘤：在淋巴瘤的治疗中，理想的核素不仅能作用于与单抗结合的肿瘤细胞，还能通过“串扰”效应杀伤邻近肿瘤细胞及某些表面抗原阴性的肿瘤细胞，且对某些血液循环较差的肿瘤团块内部的细胞也有杀伤作用，核素通常选择发射β射线的1 3 1I和90y。
（2）AML：因为CD3 3 抗原与抗体结合后很快被“内在化” ，因此如选用CD3 3 为靶抗原，则需选用不会被“内在化”的核素90 Y。因α射线的能量是β射线的几百倍，且作用范围小，理论上对周围细胞无影响，即“串扰”现象少，用于白血病的治疗可提高杀伤的特异性。将放射α射线核素 2 1 3Bi与CD3 3 单抗连接成为2 1 3Bi－HUM195，药代动力学和剂量分析发现其生物学分布极佳。2002年2月Zevalin在美国获批准，是第1个上市的放射免疫偶联物。
3、免疫毒素
免疫毒素是一种导向性药物， 它是由生物来源的毒蛋白和抗肿瘤抗体偶联而成，一些细胞表面抗原与相应抗体结合后，会迅速被“内在化”。因此，将单抗与毒素连接，通过抗原与抗体的特异性 结合，将毒素连同抗原抗体复合物一并“内在化”进入细胞，发挥其阻抑蛋白质合成或破坏DNA结构等作用。将癌细胞或病变细胞杀死，而很少伤害正常组织。肿 瘤通过自泌血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成。Arora等[3]发现抗VEGF的白喉毒素能完全抑制纤维生长因子介导的新血管生成，而且能大大 减缓裸鼠的Kapos瘤的生长。现在的重组毒素可以被认为是第三代免疫毒素，它们是通过基因工程方法将抗体功能区如Fv、Fab或生长因子的基因与突变形 式的毒蛋白基因融合表达产生的。由这种方法制备的免疫毒素在一定程度上克服了用化学法制备的免疫毒素所存在的产率低、分子大、免疫原性大、组成不均一的缺 点，使免疫毒素向实用方面迈进了一大步。
4、抗体导向酶－前体药物疗法（antibody directed enzyme prodrug therapy，ADEPT）
即前体药物的专一性活化酶与单抗交联，导向输入到靶细胞部位，继而注入前体药物，相应的酶在靶部位把前体药物转化为活化型药物。药物在输送过程中为非活化 型，在靶部位转化为活化型，从而可以降低药物毒性并提高肿瘤疗效。鉴于前体药物多为小分子物质，可自由通过各种组织屏障及肿瘤微血管，在肿瘤组织有较高的 浓度，加之酶的专一性和扩大效应，使杀伤力明显增强。目前用作前体药物的抗癌药有氮芥、鬼臼乙叉甙、阿霉素、丝裂霉素、氨甲喋呤等。作为活化前药的导向酶 有β 葡萄糖醛酸苷酸、β内酰胺酶、碱性磷酸酶、青霉素Ｖ或Ｇ酰胺酶、羧基酞酶、胞嘧啶脱氨酶和胸腺嘧啶核苷酶等。这个策略可以克服几个有关抗体－药物、抗体－ 毒素相偶联的局限，比如：药物低效能、在肿瘤组织中的不对称分布、内在化的需要、抗原异质性等。目前此研究国外正处于发展与完善阶段，国内也已有报道。如 用前体药物甲氨喋呤－α－苯丙氨酸和甲氨喋呤－α－精氨酸联合抗人精浆蛋白单克隆抗体－羧肽酶Ａ偶联物对前列腺癌荷瘤裸鼠模型进行肿瘤生长抑制及药物动力 学的观察发现，ADEPT治疗组肿瘤生长明显抑制，裸鼠生存时间延长，生活质量优于单用MTX组
四、其它
1、抗体－细胞因子融合蛋白
抗体－细胞因子融合蛋白是基因工程技术发展的产物，它既包括了抗体对肿瘤相关抗原的特异性，又有细胞因子的生物学活性。它能在肿瘤微环境中浓缩细胞因子， 从而加强细胞因子的作用并减小毒副作用。除此之外，能直接提高抗体的肿瘤杀伤作用并加强宿主对肿瘤的免疫反应。在动物肿瘤模型中，抗体－细胞因子融合蛋白 能靶向杀伤肿瘤并表现出显著的抗肿瘤作用甚至完全除去肿瘤。利用ＤＮＡ重组技术制备具有抗体功能的融合蛋白是新的发展趋向。融合蛋白一般兼有低免疫原性和 分子小型化的特点。Penichet等用荷皮下种植瘤的小鼠连续5d用10μg131 I-抗-IDIgG3-IL2腹膜内注射，得到更好疗效，无瘤生存率达到87%，IL-2仅有2/8的肿瘤鼠无瘤存活（25%）。而抗HER2 /neuIgG3-IL-2融合蛋白能显著抑制鼠皮下生长的CT 26-HER2/neu肿瘤，提示该蛋白可用于治疗表达HER2/neu的肿瘤[7]。此外还有其它抗体-细胞因子融合蛋白如Ab-（GM-CSF）和 Ab-IL12融合蛋白还处于早期的实验阶段。
2、微型双特异性抗体
近些年来，许多体外和体内实验都证明双特异性抗体（bispecific antibodies）（可同时与靶细胞及杀伤性T细胞结合） 或将单抗与超抗原结合形成复合物用于血液系统恶性肿瘤的治疗，通过双特异性抗体或超抗原增强杀伤性Ｔ细胞对靶细胞的杀伤作用。可有效地介导效应细胞靶向杀 灭肿瘤细胞。Kipriyanov等[8]构建了抗CD3/抗CD19微型双功能抗体，体外实验表明该微型双功能抗体具有介导激活的T淋巴细胞杀伤肿瘤细 胞的作用。Arndt等[9]构建了抗CD16/抗CD30微型双功能抗体，裸鼠体内治疗实验表明，该微型双功能抗体具有明显的抑制肿瘤细胞生长的活性。 我们已经构建了抗CD3/抗CD20微型双功能抗体（diabody）并获得较高表达，我们进一步发现抗CD3/抗CD20微型双功能抗体在体外和体内都 能介导激活的T淋巴细胞特异性导向杀伤肿瘤细胞。以上结果证明，微型双功能抗体是一种具有很大潜力的治疗B细胞恶性肿瘤的方法。
五、结束语
单克隆抗体技术治疗肿瘤从实验室和临床试验到成为主流临床应用仅仅是近20几年的事。近年来单克隆抗体技术抗肿瘤导向治疗研究已经取得了长足的进步，从以 非结合型单抗为主逐步发展出多种新型的导向治疗策略，如前体药物疗法、微型双特异性抗体等。单抗导向治疗肿瘤正逐步成为化疗、放疗及骨髓移植的有效辅助治 疗措施。我们在这里讨论的同时，几个新的方法可能很快被肿瘤临床治疗已采用。随着新单抗的不断研制成功以及基因工程技术的不断创新和发展，制备供治疗用的 单抗药物将越来越多。
我们也在早期以单抗为基础的临床试验中得到了许多教训和发现了一些问题。由于不同类型的肿瘤具有不同靶抗原，而且对毒素及放射性核素的选择均不同，同一单 抗对于具有相同靶抗原的不同肿瘤疗效完全不同。每一种方法都优点与缺点并存。此外单抗与其它治疗方法联合应用的效果、给药最佳时机、给药途径等均有待进一 步确定。如何寻求新的分子靶点，提高单抗导向的特异性，增强其杀伤肿瘤细胞的能力，提高恶性肿瘤的临床疗效，最终达到真正治愈的目标。又如何实现单抗人源 化，从而大大减轻恶性肿瘤治疗的毒副作用，以及降低费用，将是进一步研究的方向。
编辑: wangminchao
以下网友留言只代表网友个人观点，不代表网站观点
