张力：肺癌靶向治疗进展后的继续用药面临无奈的选择

张力教授与丁香园记者合影

张力教授简介：中山大学肿瘤防治中心教授、主任医师、肿瘤内科博士生导师。  1986年毕业于中山医科大学临床医学系（本科）。1991年中山医科大学临床肿瘤学硕士毕业，现任中山大学附属肿瘤医院内科副主任（主持工作），国家药品食品监督管理局(SFDA)药物评审咨询专家，澳门镜湖医院放射治疗中心顾问医生。

近年来，肺癌领域取得了突飞猛进的进展，中国科学家在其中也做了很多贡献。本次Best of ASCO大会上，丁香园记者就相关领域的研究现状对张力教授进行了专访，以下是采访详情。

丁香园：张教授你好，非常感谢您接受丁香园专访。本届ASCO会议上公布了lax-long3的临床试验结果，主要涉及的药物是阿法替尼，阿法替尼是2代EGFR TKI药物，这种药物相对于1代，主要优势在哪里？

张力教授：现在我们对EGFR TKI已经有了新的认识，其实这两年不再叫2代EGFR TKI了。因为我们觉得这两个化合物有它的主要不同点，我们知道，EGFR TKI主要针对HER1家族，而实际上阿法替尼除了HER1外，HER2，HER3，HER4都有抑制。所以如果把它叫做2代EGFR TKI的话，大家可能觉得这种药物还是一种EGFR TKI。EGFR这类药物不单只是在肺癌，在乳腺癌、头颈癌、肠癌都有更多的研究，因此将其称之为ErB家族的抑制剂要更贴切一些。一个月前，我们专家开了一个会，对于阿法替尼这种药物，我们可能要更换名词。二者相比就如同轿车和越野车，完全是两个概念。如果是轿车的翻版，可能还是轿车，但越野车和轿车的功能完全不一样。所以我们认为将阿发替尼类药物称之为ErB家族的抑制剂更加合适。

丁香园：刚才您谈到了EGFR TKI药物的一些特点，从现在的临床实验结果来看，这类药物虽然使患者的PFS得到了显著改善，但OS大多没有取得阳性结果，您认为其中的主要原因是什么？

张力教授：我们今天上午的卫星会上也做过一个专家讨论，其实主要是两个原因，一个是后续治疗会受到影响，其实并不是谁用谁不用的问题，而是谁先用谁后用的问题，所以这也是为什么OS没有差别而PFS有差别。现在的证据越来越清晰的告诉我们，EGFR基因突变是EGFR TKI的绝对获益人群。我们强调一线用，但其实如果病人在一线没有用的话，二线用也是可以的。因为从OS没有获益可以看到，二线用也可以获得长期的生存。从这个意义上讲，如果在治疗前知道它有突变，应该让它在一线用，如果在治疗中知道它有突变，那我们就在维持治疗中用，如果在二线治疗的时候知道，那我们就在二线治疗用。可能现在对强调什么时候用已经不太重要了，更重要的是你要知道他是不是突变人群，能不能获益。

丁香园：我们知道，肺腺癌近年来的临床研究取得一些突破进展，比如以前的KRAS、EGFR、ERK等，今年的ASCO又公布了ROS1也有作为靶点的可能。与肺鳞癌的进展缓慢，您觉得肺腺癌为什么能接二连三的发现新靶点，这是否和鳞癌的基础研究不足有关？

张力教授：我想这个不是跟基础研究不足有关，可能是跟发病率不一样而已。2009年韩国召开的世界肺癌大会上，在大会发言里面一个很重要的研究，证明最近这些年烟草也在改革，有了过滤嘴香烟后，腺癌的发生率明显增加，所以实际上我们现在在日常工作中已经发现，肺腺癌发病率已经超过60%，有的医院已经达到70%，也就是说腺癌绝对比例已经大于鳞癌，跟1950年代完全不一样。那是鳞癌至少占50%以上。为什么鳞癌研究比较少，可能是整体人群比较少，人群多的是目前我们最主要的研究目标。但实际上这两年也有所转变，对鳞癌的研究也越来越重视。但是鳞癌有个问题，和吸烟关系比较大，而吸烟导致基因异常的更复杂一些，所以所谓的driver mutation这种发现可能机会更小一些，都是某一个基因或者某一组基因高表达或者低表达。腺癌很多是不吸烟人群，很可能是某一个基因突变导致的肺癌，容易找到驱动基因，而鳞癌因为吸烟的原因，烟草对肿瘤细胞基因的改变很可能是一组或者一大组，找到其中一个基因去确定是否得癌，可能会比较困难一些。

丁香园：之前您曾给丁香园写了一篇回顾2012ASCO的文章，其中有一节提到，肺癌靶向治疗进展的继续用药|——无奈的选择，这方面能否请您展开进行评说？

张力教授：在EGFR TKI治疗后，尽管接受治疗患者属于是突变人群，病人也明显获益，但90%以上的病人迟早都会出现耐药，肿瘤继续进展。很多医生在进展后选择化疗，但化疗后又要重新回过头用EGFR TKI，给我们的感觉是一个无奈的选择。主要的问题是，我们现在对于耐药的这一组病人的治疗没有更多的选择。这是我们最近这几年面临的一个困难，叫rechallenge，用药有效，过一段时间无效了，换靶化疗，再没有效了，用回原来曾经有效的药物。这种其实是一种无奈的选择。如果我有更好的治疗，我甚至可以找到这个病人是因为比如说出现了第二个基因突变，我可以用另一种药物直接抑制第二种药物基因突变，我就不用再去选择用回原来的rechallenge药物。从这个意义上讲是一个无奈的选择。当然这有待于科学的研究和发现。

丁香园：我们注意到之前在进行临床试验结果评估上，OS和PFS经常作为主要终点和次要终点，现在我们看到对患者生存质量的要求也越来越提高，您认为在评估临床试验结果的时候，患者生存质量这一指标会不会权重越来越高？

张力教授：毫无疑问。其实最近这几年大家越来越关注的一个问题是，我们很多治疗都会给病人带来一些痛苦，尽管病人的生存期实际上延长了，但很多病人觉得生不如死，所以我们一直觉得需要有一些生活质量的评估去让我们纠正所谓过分治疗的问题。当然有了靶向治疗之后这个问题就更突出，可能很多医生觉得为什么选择一线用TKI是因为病人生活质量提高的更明显，但现在很多临床试验在做的过程中并没有注意生活质量的评估。这里面有几个问题，一个问题是生活质量的评估是一个主观因素，所以可能它的真实性会受到一定影响，所以也是大家为什么觉得不太合适。另外，生活质量的评估有很多量表，你选用什么量表能够反映到真实的情况，可能也是有争议的问题。但是毫无疑问，生活质量的评估一定是我们将来越来越关注的问题。其实我本人已经开始在这方面做一些工作，我们下半年会有一个大规模生活质量评估的研究会开展，我们会用现代的一些科学技术，比如说我们会用云服务的技术，来进行生活质量评估，包括资料收集和汇总。而且我们做了一个手提的设备，可以让医生更方便地去做生活质量评估。相信通过我们技术的改进，利用现代的科技技术，有可能达到我们更好的生活质量评估。

丁香园：本届ASCO年会的主题是联合起来征服癌症，您认为肿瘤领域，尤其是肺癌领域的医生，应该怎样联合起来？另外，我们在现场听ASCO主席Michael P. Link的主题报告时，他在幻灯片的最后几页尤其强调医生与患者的联合，这一点您是怎样理解的？

张力教授：这个我觉得联合起来抗肿瘤其实它有几层意思。一方面是基础研究和临床研究的医生联合，因为现在越来越强调转化医学，没有转化医学很难有这些靶向治疗的进展。而转化医学很大程度上依赖于基础研究跟临床医生的配合，所以联合起来的一层意思是基础和临床相联合。另外一个是研究者和研究者之间的联合，现在我们因为要做临床研究的话，往往一个单位尽管你说你的病人量很大，但因为落实到某一个靶点的话，很可能有这样靶点的病人的例数很少，所以需要大家联合起来做。研究者和研究者之间的联合，这样我们的力量会更大一些，做的速度也会更快一些。这是第二层意思。第三层意思是，ASCO主席讲的，医生与患者的联合，现在很多情况下我们在做靶向治疗的时候需要病人配合，很多情况下需要做再次活检，甚至第三次活检或者第四次或者，这些活检可以帮助我们指导病人的治疗，

如果病人不配合，所谓的靶向治疗都是纸上谈兵。所以很重要的一点：医生和病人的配合。其实我觉得还有一层配合，就是医生和护士的配合。就是包括生活质量评估。我们觉得生活质量评估并不是一个很复杂的评估，我们的护士完全可以利用我们现在掌握的一些知识对病人进行生活质量评估。这样的话可能会更好。当然还有所谓药厂跟医生和患者的联合，媒体和医生的联合。当我们传递信息，当我们做一些研究经费的支持，可以从不同的来源来做联合。总之要想突破肿瘤，需要多方面有钱出钱，有力出力这个模式来解决问题，这样可能会更好一些。

丁香园：谢谢张教授接受丁香园的专访。

编辑: xy 作者:丁香园通讯员

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