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张俊清：保护β细胞 抗击糖尿病
北京大学第一医院内分泌科 张俊清
2型糖尿病是遗传和环境因素共同作用的一种复杂疾病。现有研究显示，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础，对这二者的研究也一直是糖尿病领域探索的热点。人们期待通过对糖尿病发生发展机制的更深入了解，开发或选择更有效的治疗方式。
一、贯穿2型糖尿病始终的β细胞功能障碍 ——发生早，阶段性进展
进行性β细胞功能减退直至β细胞功能衰竭是2型糖尿病发生发展的重要机制。越来越多的证据显示，β细胞功能障碍在糖耐量受损（IGT）前就已出现，而且在患者被诊断为2型糖尿病并接受治疗后，仍会持续进展，这也是糖尿病病情不断进展的重要原因。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，β细胞功能的进行性衰减在2型糖尿病诊断之前的12年就已开始。2004年，韦尔（Weir）等提出了推进2型糖尿病进展的β细胞功能障碍5阶段模型（图1），随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展，β细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。
对于糖尿病患者，胰岛素分泌的减少往往与β细胞数量的减少相关。病理学研究显示，当患者被诊断为1型或2型糖尿病时，β细胞数量已分别减少70%~80%和25%~50%。而皮克（Pick）等通过动物模型研究显示，β细胞数量减少主要来自于细胞凋亡的增加（而非增殖和再生率的降低）。再进一步调查显示，胰岛素受体底物（IRS）蛋白在β细胞功能障碍、数量减少以及胰岛素抵抗中发挥了重要作用。在IRS蛋白家族中，IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化是胰岛素应答产生或调节的主要通路。而且，IRS-2是促进β细胞生长和存活的关键分子。明确IRS蛋白对β细胞的影响及其潜在机制，将有助于进一步了解β细胞功能的调节以及β细胞对胰岛素抵抗的反应。
虽然，人们对β细胞的作用仍在进一步探索中，但可以明确的是，β细胞数量和功能的变化在糖尿病发生发展的很早期就已经出现，并随病程进展进行性恶化，要阻止2型糖尿病的阶段性进展，早期关注β细胞功能障碍，并采取积极的保护措施将是必然之举。
二、 2型糖尿病是胰岛素抵抗与β细胞功能障碍交互作用的结果——并非所有胰岛素抵抗个体都会发生糖尿病
胰岛素抵抗是指肌肉和脂肪组织等胰岛素效应器官对胰岛素的应答能力（摄取和代谢葡萄糖）减退。胰岛素抵抗常见于肥胖个体，同时年龄、体育锻炼情况、体质、饮食、用药和体脂分布情况等都与胰岛素抵抗的发生相关。当发生胰岛素抵抗时，机体为了维持血糖正常，将增加胰岛素分泌。例如，存在胰岛素抵抗的肥胖个体的基础和总体胰岛素分泌量是瘦人的3~4倍。
胰岛素抵抗在糖尿病前期就可出现，是2型糖尿病发生的重要因素，但并非所有胰岛素抵抗个体都会发生糖尿病，其中β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力发挥着重要作用。β细胞通过增殖等方式增加胰岛素分泌，似乎可使约80%的胰岛素抵抗个体避免发生明显的糖尿病。但是，当β细胞数量减少、功能减退时，β细胞代偿胰岛素抵抗的能力降低，即可发生糖尿病。胰岛素抵抗在2型糖尿病病程中相对稳定，很少存在持续进展的特性。由此可见，在糖尿病的发生和进展中，β细胞功能障碍似乎发挥着更加重要的作用。
三、β细胞功能障碍存在人种差异——在东方患者群中β细胞功能障碍是主要缺陷
2002年，詹森（Jenson）等对美国四个种族（白人、华裔、日裔及非洲裔美国人）人群的调查显示，华裔和日裔人群β细胞功能比白种人差。2004年的一项日本人群研究也显示，血糖水平与β细胞功能障碍相关性最强，而与胰岛素敏感性、年龄和体质指数（BMI）的相关性均较弱。这提示，对于东方人群，β细胞功能障碍似乎是2型糖尿病患者存在的主要缺陷。因此，采取保护β细胞功能的治疗方式将使患者获益更多。
编辑: helen
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