CDS2015：贾伟平教授谈2型糖尿病预警生物标志物研究

2015 年 12 月 10 日上午，在中华医学会糖尿病学会分会第十九次全国学术会议上，上海交通大学附属第六医院院长贾伟平教授就「2 型糖尿病及其慢性并发症早期预警生物标志物的研究」作了精彩的专题报告。

2 型糖尿病是发病率高、危害严重的全身性疾病。目前，中国成人糖尿病患病率高达 9.7%，患病人数为 9240 万，且发病呈年轻化态势。如能及早发现糖尿病，并进行干预，将使 60% - 80% 的糖尿病转变为可防可治。

报告中，贾伟平教授详细地介绍了包括成纤维细胞生长因子家族（FGF21）、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP），以及脂质运载蛋白（Lipocalin-2）的三种血清标志物。同时，贾教授以脂肪酸和胆汁酸为例，介绍了代谢组学标志物。

图为贾伟平教授在大会现场作报告  王妍/摄

血清标志物

1. 成纤维细胞生长因子家族（FGF21）

FGF21 主要由肝脏和脂肪组织产生，分别由 PPARα 和 PPARγ 调控表达。FGF21 可增加脂肪酸氧化，促进糖异生，改善胰岛素敏感性。

FGF21 水平在 I-IGR 人群中显著升高，其水平与总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）和谷酰转肽酶（Gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）独立相关；非酒精性脂肪性肝病（Non Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）患者的 FGF21 水平升高，FGF21 可早期预测 NAFLD 发生，基线 FGF21 水平高者，发生 NAFLD 的风险增加 3 倍；FGF21 表达增加可缓解内质网应激；膳食纤维通过调控 FGF21 而改善脂肪肝。

贾教授领导的研究团队，研究了 FGF21 糖脂代谢稳态调控中的分子机制，首次发现血清 FGF21 对非酒精性脂肪肝的发生具有早期预警价值。

2. 脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）

A-FABP 表达于脂肪细胞和巨噬细胞，与疏水性配体具有高亲和力，如长链脂肪酸；转运脂质到线粒体中氧化，在脂滴中储存。其表达受 PPARγ 激动剂，胰岛素及脂肪酸的调控，与炎症与代谢有密切联系。

血清 A-FABP 水平与女性腹内脂肪面积显著相关；女性血清 A-FABP 水平与亚临床动脉粥样硬化和冠心病的严重程度显著相关；罗格列酮治疗后 A-FABP 水平显著升高且治疗前后 A-FABP 与 NT-proBNP 水平独立；A-FABP 与心衰的严重程度密切相关。

贾教授领导的研究团队，首次发现 A-FABP 是一种血清分泌型蛋白，其水平与肥胖、代谢综合征相关，能够预测心血管事件和心力衰竭，对糖尿病血管并发症有重要的预警价值。

3. 脂质运载蛋白-2（LCN2）

主要来源于脂肪细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞。以单体、同源二聚体和异源二聚体的形式存在，LCN2 与代谢紊乱和心血管疾病有着紧密的联系。

男性血清脂质运载蛋白-2 水平显著高于女性；在男性人群中，血清脂质运载蛋白-2 与代谢综合征及其组分之间密切相关；脂质运载蛋白-2 在男性冠心病人群中显著升高，可预测男性心血管事件的发生；脂质运载蛋白-2 预测男性心血管事件早于传统心血管危险因素和典型生物标志物。

贾教授首次发现 LCN2 与肥胖和代谢紊乱相关，进一步研究发现血清 LCN2 水平可独立预测远期心血管事件，与超敏 C 反应蛋白联用能显著增加预测作用。

代谢组学标志物

1. 脂肪酸

人体脂质大致可以分为胆固醇、中性脂肪（三酸甘油酯）、磷脂质、游离脂肪酸 4 种。游离脂肪酸是中性脂肪分解成的物质。

脂肪酸是肥胖发展为糖尿病的预测标志物及疾病干预的评价指标：

横断面研究提示，肥胖伴糖尿病患者与良性肥胖者比较，血清脂肪酸谱较高；

10 年纵向队列研究提示，5 个血清脂肪酸可以预测肥胖发展为糖尿病；

糖尿病患者代谢手术研究表明，术后 2 年内复发人群与缓解人群比较，血清不饱脂肪酸较高；

肥胖人群低卡路里饮食干预研究表明，饮食干预 8 周后，血清不饱和脂肪酸显著降低。

2. 胆汁酸

胆汁酸一方面是肝脏胆固醇分解代谢的主要途径，一方面促进肠道膳食脂肪的吸收；同时，胆汁酸也是糖代谢和脂代谢的重要信号分子，是细胞核受体 FXR 和 G 蛋白偶联受体 TGR5 的配体。

胆汁酸与 BMI 有高度相关性：胆汁酸水平和性别、年龄和 BMI 都有着密切的关系。同时，胆汁酸可作为胃旁路手术治疗效果的预后指标，术前高水平的血清 CDCA%，术后缓解效果更佳。

2 型糖尿病及其慢性并发症早期预警生物标志物研究推动了临床转化的研究，为实现糖尿病高危人群筛查、早期干预，使得疾病防治的关口前移成为可能。生物标志物研究挑战与前景并存，有待多样本集、大规模人群研究的验证。同时，需要建立生物标志物检测方法的标准操作流程（SOP），加强实验结果的可靠性与临床应用的可行性。

丁香园发自江苏苏州

编辑： 王妍    来源：丁香园