dxy

凝血病变

正如前面讲述的那样，凝血异常在ALF患者是统一存在的，使患者增加出血并发症的危险，因为凝血因子的合成减少，而凝血因子和血小板的消耗仍然存在，因此血小板水平常低于10万，没有出血情况下没有必要用新鲜冰冻血浆来纠正凝血异常，除非准备进行损伤性操作或者有严重凝血障碍（如INR大于7）。此外，血液制品在纠正凝血障碍时候也有其危险，因此其临床价值受到一定的限制，在进展急性肝衰竭患者中血制品可以引起血容量增加而加重脑水肿。维生素K常规皮下给予5-10 mg，无论是否患者有因为营养不良引起的凝血病变。在预防应用血小板在血小板减少患者和预防应用冰冻鲜血浆在严重凝血障碍患者方面专家持不同意见，输入血小板并没有广泛应用直到观察到其达到出血危险低点，在没有出血患者，在患者血小板在1万时候输入血小板是安全地，但是一些专家保守的推荐水平为1.5-2万，尤其在患者有感染和脓毒症的时候，在其它情况引起血小板减少的患者在血小板大于1万时一般能够良好耐受。当必须进行侵入行操作时候，血小板在5－7万被认为足够安全，有明显出血患者血小板在5万以下在没有禁忌症存在时通常予以输入血小板，同样地，出血患者在PT延长（INR 大于1.5）时候应该予以冰冻鲜血浆，重组活性VII因子（rFVIIa）可以用于治疗肝病凝血障碍患者，最近一个小的随机对照研究了15名ALF患者发现应用rFVIIa联合冰冻鲜血浆能够更有效暂时改善凝血病变，因此可以便于在这些患者进行损伤性操作，尤其是有血容量升高的肾功能不全的患者。然而，在广泛地推荐应用之前，这种因子还需要进一步研究和分析其成本－效益比（目前其一剂的价格近4000美元）。

建议：
1、只有在出血和侵入性操作前才推荐对血小板减少症和凝血时间延长者进行替代治疗（ Ⅲ）。

胃肠道出血

胃肠道出血是ALF公认的并发症。一个大样本前瞻性多中心队列研究发现在所有类型的严重患者中明显的危险因子只有机械通气超过48小时和凝血病变。小样本研究报道另外危险因素包括肝肾衰竭、脓毒症、休克和一些其它因素，急性肝衰竭患者因此有高度危险的胃肠道出血的危险。H2受体阻滞剂如雷米替丁已经长时间被应用于严重疾病患者的胃肠道出血的预防治疗，这种方法的有效性被几个试验所支持。在许多研究中也发现硫糖铝有效性，有一个小的随机对照实验和meta分析说明硫糖铝是一种有效防治胃肠道出血的药物，与H2受体降低胃pH值相比，其引起院内获得性感染肺炎的危险下降。然而最近一个极大样本（1200名患者）、良好设计试验在机械通气患者比较雷米替丁和硫糖铝作用时发现雷米替丁，而不是硫糖铝，降低临床出血的危险，两组间肺炎发生率相似，作为预防出血应用质子泵抑制剂有限的研究已经证明这类药物可以有效的保持胃pH值增高，两个实验发现在机械通气的患者应用PPI治疗后没有明显的出血，但是研究的样本量还应该更大以便发现出血发生，H2受体阻滞剂已经被证明有效那么PPIs几乎当然是同样有效的，PPIs可以提供更强的保护，但这有待再证明，硫糖铝可以被接受为2线治疗。

建议：
1、ICU病房ALF患者应接受H2受体阻断剂或PPIs（或用硫糖铝作为二线用药）预防伴有应激的酸相关性胃肠道出血治疗（I，Ⅲ）。

血液动力学/肾衰竭

血流动力学紊乱与多脏器衰竭共同发生于急性肝衰竭患者，这种机制复杂而没有完全了解，在ICP升高和/或肾功能不全的患者使血液动力学保持平衡尤其重要和困难。这时保持肾功能是急需进行的。ALF患者生理学变化很多方面与肝硬化和肝肾综合征患者类似，由于神志状态改变进食减少引起血管内血容量出现下降，同时可能存在血管外液增加和胃肠道丢失体液加重这一现象。多数患者将需要液体治疗，即使在补液患者由于全身血管顺应性增加导致低血压，置入肺动脉导管可以有助于评价血容量和指导进一步治疗，与晶体液相比更应该考虑胶体的液体疗法（如白蛋白）。所有的治疗都应该包括输入葡萄糖来维持正常血糖水平。足够的液体治疗和治疗潜在的感染和脓毒症有助于纠正低血压，有时需要应用血管活性药或血管紧张药来维持平均动脉压至少在50-60 mmHg。仍然有争论那种因子在ALF患者应用最好，甚至争论它们是否有用，肾上腺素类药物如肾上腺素和去甲肾上腺素被认为可以潜在恶化外周氧供应，另一方面，多巴胺明确增加全身氧供应，无论如何，这些药物对ALF引发的低血压和血管舒张都有效，因此这些药物应该被应用以维持重要器官灌流，因为能促进血管收缩，除非有明显的血压低下这些因子通常不予应用，因此不能用于血压正常而脑灌流不足患者。急性肾功能衰竭是ALF患者常见的并发症，这种情况可能与脱水、肝肾综合征或急性肾小管坏死有关，在能够直接导致肾损伤的病因中，如扑热息痛或其它原因中毒时肾衰竭更加常见，尽管很少有患者直接死于肾衰竭，但这种情况会增加病死率和预示更差的预后。应该尽可能想办法来保护肾功能，保持较好的血流动力学、避免应用如氨基糖甙类抗生素和非甾体抗炎性这些肾毒药物，立即鉴别是否有炎症并治疗，如果需要透析治疗，应用持续性血液透析（如连续性静脉－静脉血液透析）而不要间断透析，因为随机对照研究显示前者能更加提高心血管和颅内参数稳定，在代偿性肝功能状态静脉中肾毒性因子指标应该予以监测并注意其异常，如果这种指标需要处理，也许给予NAC可以有效，尽管这样仍然有争议。前列腺素和NAC在改善血液动力学和肾功能作用在前面已经讨论过，目前它们还没有足够证据被推荐作为ALF血流动力学紊乱治疗的一部分，尽管NAC如以上讨论的还有其它作用。特利加压素或垂体后叶素在肝硬化和肝肾综合征患者有效，是否这种药物也能使ALF患者收益令人很感兴趣，最近一个小样本研究特利加压素在ALF患者应用发现即使在很低的剂量，这种药也能升高脑血流量和提高颅内压。这样结果指出目前应用此药于ALF患者危险大于其有益的作用。

同时观察在行移植术患者去除自身肝脏后ALF患者血液动力学状态和颅内压有改善趋势，因此在这些患者改善其严重的循环功能不全推荐外科治疗为最后的手段。这个意见基于非对照研究和病例报告，即使在无肝期超过48小时患者也有成功的预后报道，尽管有这些报道，用肝切除来控制血液动力学不能被推荐。

建议：
1、密切注意ALF患者的液体治疗及血管内血容量的维持（Ⅲ）。
2、急性肾衰患者如需要透析支持，建议采用持续性而不是间歇性血液透析（Ⅰ）。
3、在血流动力学不稳定者应考虑采用肺动脉导管插入术以保证适当补充血容量（Ⅲ）。
4、如果液体治疗不能维持平均动脉压在50～60mmHg，应使用全身血管收缩药物如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺，但不能用加压素（Ⅲ、Ⅱ-1）。

代谢问题

在ALF患者常见多种代谢紊乱，碱中毒和酸中毒都可以发生，最好的治疗是治疗引起这些问题的原发病，低血糖应该连续输入葡萄糖，因为在脑病存在时候低血糖症状难以发现，磷酸盐、镁、钾水平常常降低需要在住院期间反复应用补充治疗。营养很重要，肠道营养应该在早期开始给予，没有必要严格控制蛋白摄入，在大多数病例每天可以给到60g蛋白，支链氨基酸没有显示比其它肠道营养物更好，如果不能应用肠道营养（如严重胰腺炎），可以选择肠道外营养，尽管这种治疗有感染危险，尤其应该考虑真菌感染可能。肠道内和肠道外营养可以减少严重疾病患者应激性溃疡导致胃肠道出血的危险。

建议：
1、必须仔细维持ALF患者代谢平衡，经常监测患者营养状态和血糖、磷酸盐、钾和镁等水平，并随时予以纠正代谢紊乱（Ⅲ）。

移植和预后

移植

原位肝移植仍然是唯一确定的能够治疗那些不能达到再生足够肝细胞来维持生命患者的方法 ，正如前面所提到的，肝脏移植出现使原来15%生存率提高到目前大于60％5。严重疾病治疗水平提高和疾病谱中良性病因如扑热息痛（有更好的预后）比重增加使得内科生存率目前在40%左右，报道的ALF移植后生存率高达80%至90%。但还没有精确的长期生存率的数据。在美国大样本研究，只有29%患者接受肝脏移植治疗，总共10%患者（1/4患者在排队肝移植）在等待移植时候死亡，其它系列的报道排队移植患者病死率高达40%，尽管ALF仍然是最紧急移植的适应征（UNOS状况1）。需要发展肝脏支持和其它替代肝移植有效方法，以及更好的预后评分系统，这些仍然是进一步提高这种患者总生存率的关键目标，活体肝移植可以有助于解决供体不足的问题，但其目前的应用仍然非常有限可能原因是评价供者时间紧促和伦理问题。

建议：
1、预后指标提示有生命危险的ALF是紧急肝移植的一个指征（Ⅱ-3）。

肝脏支持系统

一个支持设备来代替急性衰竭的肝脏看起来很有道理但很难实现。理想地代替衰竭肝脏的设备应该是能够解毒、代谢和合成，总的来说，能够完成肝脏所有的功能，目前好多不同系统正在进行试验，还没有有效的证据，Sorbent系统只表现出解毒功能而不能代替肝细胞，这样的系统用体外循环经过装上炭或其它吸附分子一种柱子，这种治疗后可以出现血小板下降和凝血指标恶化，可以观察到一过性肝性脑病改善但没有肝功能改善和长期收益。肝脏细胞，无论是人或其它动物的，已经装在一个罐子中用于体外循环治疗，可以联合或不联合吸附剂柱子。几乎没有发表过对照试验结果，一些初期的报告提示无论是否肝移植都没有预后改善，一个最近多中心试验报告ALF一类患者用猪肝细胞的生物肝脏能够改善短期生存，不过在真正能够应用这种机器之前还需要进一步研究其这些结果真实性，所有这样的试验都很难实施，很难做到良好随机，因为有很好指征的患者很少，病因种类，病情严重程度，是否进行肝移植均因患者而不同。最近一个meta分析认为所有这类系统都非有效治疗ALF的生物人工肝系统，已经应用其它的治疗策略包括血浆置换、炭血液灌流、体外肝脏灌流和门脉内注射肝细胞。目前为止，没有任何方法值得推荐，它们的应用还属于试验性质。努力使肝细胞再生的治疗目前看是无用的。当异位或部分肝脏替代治疗后出现原来肝脏在一部分患者恢复而不是全部情况都是如此，但这种恢复需要几周或几月时间，说明时间是肝脏替代系统真正的挑战，因此，肝脏支持系统还可能需要很长时间才能成熟。

建议：
1、除临床验证外，当前的所有肝支持系统尚不推荐使用，其在ALF中的应用前景依然不清楚（Ⅰ，Ⅱ-1）。

预后

即使供体有限、没有更好的移植替代方法、可能需要一生进行免疫抑制治疗，精确的对ALF 患者估计预后仍然是极其重要的，预后评分系统，尽管来自于相对大样本患者数据，仍然没有成功，即使考虑了引起这种晚期疾病不同的病因。传统的King’s College Hospital标准是评价ALF患者预后最普通和常用的。几个研究评价了这些标准显示其阳性预测率在稍低于70%到几乎100%，而阴性预测率在25%到94%。总的来讲，这种预后评分被证明在决定预后方面有可以接受的特异性但敏感性很低。在病毒性肝炎患者凝血因子V下降伴有肝性脑病标准来预测死亡其阳性预测率为82%，而阴性预测率在98%，但后来的研究在扑热息痛和非扑热息痛ALF患者说明这种标准在预后方面准确度低于King’s College Hospital标准。

在最近的meta分析，Bailey等人在扑热息痛引起的ALF患者比较多种预后标准，包括King’s College Hospital标准，多种与血清肌酐结合指标，脑病，PT延长（无论单次或连续测量），凝血因子V下降，APACHE II评分和Gc球蛋白（维生素D结合蛋白，一种肝脏分离的化合物，属于肌动蛋白吞噬系统），分析发现King’s College Hospital标准和pH小于7.30两个指标在预测预后不良方面有良好特异性。而King’s College Hospital标准比pH敏感性更好（69%比57%），用这两个标准仍然会错过很多最终需要肝移植的患者，作者还发现APACHE II评分大于15阳性预测率为92%（与King’s College Hospital标准相当），而阴性预测率在81%明显好于King’s College Hospital标准，但这只在一个有限的研究中报道，其它因素如年龄和发病到脑病出现时间在先前被认为是ALF重要的预后指标，目前最大的美国多中心ALF研究说明这些指标不会影响预后。有III或IV度脑病患者与有I或II度脑病患者相比，如果不进行肝移植其生存率更差，在这个研究中最有意义的预后指标是ALF病因，当患者ALF是因为扑热息痛中毒、肝炎病毒A、休克肝或怀孕相关疾病则其非肝移植生存率不小于50%，而其它病因非肝移植生存率小于25%。

其它预后标准包括SIRS严重程度，AFP水平，凝血因子VIII和凝血因子V比例，肝脏组织学，肝脏CT扫描，细胞因子水平，血清磷酸盐水平，肾上腺素不足。对这些原则的评价有不同结果，一些显示有前途，需要更多研究来界定它们的可靠性。MELD评分，目前广泛应用于考虑肝脏移植慢性肝脏疾病患者病死率预测，目前还不能推荐用于ALF患者，这些患者与肝硬化情况不同。

建议：
1、当前的预后评分系统均不能充分预测ALF预后和确定肝移植候选资格，故并不推荐应用这些已有的标准（II-2，II-3，III）。

总结

ALF的处理是对内科医生和重症医生最好的临床技术挑战。对病因应该进行特异性治疗并且对所有有脑病证据病人应该进行紧急肝移植。患者病情可以迅速恶化，因此安排这些患者到有对ALF治疗经验和专业专家的中心来治疗ALF患者可保证这些患者最好的预后。


编辑：bluelove