肺癌的分子靶向治疗研究要有新方法/新思路
丁香园采访吴一龙教授
丁香园：肺癌患者EGFR基因及EML4-ALK融合基因的突变率在国内和国际上是不同的，请问这种差异到底有多大？对我国肺癌患者的治疗有何影响？
吴教授：国际上许多大的临床试验统计的EGFR基因的突变率都在10%以下，而中国、韩国与日本等一些亚洲国家的统计数字在40-50%左右，这个是已经非常肯定的。关于EML4-ALK融合基因的突变率目前数据还很少，现在还不能说东西方有差异。我们只能说根据目前的数据来看可能存在不同。最近我们启动了一个较大规模的分子流行病学研究，大概需要检测300-400例患者，来看看EML4-ALK融合基因突变到底有多少。西方女性患肺癌与吸烟有蛮大的关系，但中国的女性肺癌患者可能与吸烟关系并不大。基因突变的不同当然带来了治疗上的差异，比如说EGFR突变检测的意义要远远大于西方国家。到现在可以看到,关于肺癌EGFR-TKI治疗的研究最重要、最有里程碑意义的大多数都来自于东亚。IPASS研究被公认为里程碑式的研究。我们的患者数目多，覆盖的面大。
丁香园：关于IPASS研究，PFS具有很大的差别，但不管EGFR突变检测阴性还是阳性，不管先用吉非替尼还是常规化疗，OS差值并不很大，反而在未进行基因突变检测的肺癌患者中，吉非替尼组OS值有更大的差异。这引起了大家很大的争论。在您看来，该如何看待这一点呢？
吴教授：从现在的数据来看，确像你所讲的，PFS差距比较明显，而OS差异不明显。但我想谈一谈其中几个重大的不同：第一点，到目前为止，所有像IPASS这种重大的研究，都是将PFS作为设计的终点，而不是OS。因此，研究设计需要的样本量是按照PFS来计算的，而不是按OS。所以我们说PFS证据强度是最强的，而OS可能由于样本量的不同及其它的差异而导致差别不明显。如果将OS作为终点，想得到一个准确数据的话，那么几百例样本量是不够的，可能需要数千例的患者；第二点，现在对于肺癌这类致死性强的疾病的治疗，首先要让患者看到希望，而且要让他们的生活质量好。如果一个化疗药物用上去，可能3-4个月就进展了，患者看不到任何的希望，而TKI一线治疗可以延长患者生命10个月到14个月，很明显这更能建立起患者的信心。肺癌治疗一个很重要的方面，就是要建立起患者的信心。因此从这个角度讲，TKI比化疗药物有更大的优势；第三点，现在来看，你如果是先作化疗，然后再来接TKI的话，跟先用TKI，后接化疗，接受后续治疗的患者数目是不同的，先用TKI的大概要高10%左右。也就是说，如果先用化疗的话，有10%的患者失去了进一步治疗的机会；第四点：像今天上午蔡俊明教授提的观点，如果用化疗作一线治疗，就相当于姑息治疗，而如果用EGFR-TKI治疗，部分患者可以活3-5年，甚至9年，甚至可以达到治愈。可见如果患者有这个效果的话，完全没有必要再用化疗药物作为一线治疗了。从上面几点可以看出，虽然目前在OS上还没有明显的差异，但我们还是建议TKI作为一线药物使用。
丁香园：今年的ASCO会议报告了许多阴性的研究结果，出现这么多阴性结果的原因？如何看待这些阴性结果？
吴教授：在所有的临床研究中，都是阴性结果多过阳性结果。100个要上市的新药中，如果能有10个获得阳性的结果，就不得了了。另外，对于非小细胞肺癌的治疗我们应该分成两个阶段，前一个阶段这几十年的时间，我们一直在用细胞毒性药物治疗肺癌，可以说发展到现在，用细胞毒性药物建立起来的这一套临床研究方法已经走到了一个瓶颈。那么现在分子靶向药物出现了，我们把细胞毒性药物的研究方法套用到分子靶向研究上面，显然是不太适合的，因为二者的作用机制不同。一个是细胞毒，一个是细胞稳定，一个是破坏细胞，一个追求细胞的长期抑制。另外，分子靶向药物具有明确的靶点，，不管哪个靶点对整个人群来讲都是占少数的，比如说EGFR基因突变，把它放到亚洲女性腺癌患者中，占40%，但在欧美人群中，在10%以下。因此如果想在人群中发现这10%的差异，以现有的各个研究的样本量来说，是远远不够的。所以说，我们要首先找到biomarker，这样根据biomarker来挑选患者，成功机率就比较大。
丁香园：感谢您接受丁香园的采访。
吴教授：别客气。
编辑: muoquan 作者:muoquan
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