王柠教授专访：全基因组关联研究 任重而道远
丁香园：王教授，您好，欢迎您接受丁香园的采访。全基因组关联研究（Genome-wide Association Study, GWAS）作为一种探索疾病的新方法，在神经系统疾病的诊断中得到了越来越多的重视和应用，您能谈一谈近年来相关方面的研究进展吗？
王柠教授：好的。全基因组关联研究（Genome-wide Association Study, GWAS）确实是一个越来越受到重视的研究方法，它是在人类基因组计划完成之后提出来的，大约是在2005年左右发展起来的。针对一些病因复杂的疾病，像肿瘤、心血管病、糖尿病、肥胖症、精神分裂症等，它们一般没有某个明确的致病基因，通常由一些具有微弱遗传效应的常见变异或多态共同影响疾病的发生发展过程。因此这些疾病的遗传学研究主要是关联分析，GWAS则是一种新的研究策略与技术手段，具有高通量、较高可信度等特点。GWAS在全基因组范围内对常见的单核苷酸多态(SNP)和拷贝数变异（CNV）等遗传变异进行全面筛查扫描，建立共享的基因变异数据库，确定与疾病发生相关的易感区间和易感基因，对疾病早期诊断、开展个体化治疗以及开发新药物等具有重要的指导意义和参考价值。我记得最早的研究发表在《science》杂志上，应该是关于视网膜色素变性方面的文章。国内比较突出的是张学军教授的银屑病GWAS，他的研究结果得到国际的认可。
实现GWAS研究有赖于多个方面的进步：首先要有基础研究的支撑，像基因组计划的完成和SNP库的建立很好得为GWAS的开展奠定了基础；第二个就是技术上要成熟，比如高通量测序技术的发展；第三个就是统计学的进步，因为GWAS的样本量大、数据庞杂，同时还需要克服由于人群混杂、选择偏倚、多重比较等带来的假阳性问题，就需要有正确严谨的遗传统计分析来解决这些问题。
丁香园：在神经系统疾病研究方面呢？
王柠教授：在神经系统疾病方面的研究应用，特别是在国外已经比较广了，除了脑卒中GWAS以外，还有脑卒中相关危险因素的研究、MRI发现的隐匿性卒中都有GWAS结果报道，另外在帕金森病、阿尔兹海默病及肌萎缩侧索硬化的发病的遗传机制研究方面，也都有不少报道。而目前国内还没有由神经科自己完成的神经系统复杂疾病的GWAS。但我在这里想要强调的是，要重视GWAS的再评价问题。有些GWAS研究发现的基因变异与疾病不存在关联；有些与疾病相关联的基因变异并非已知基因上的变异、甚至处于基因之间的区域上，有可能是个非功能性位点；有一些基因变异仅仅与疾病危险因子、诱发因子、影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因。因此要重视GWAS结果的再评价。
丁香园：您能谈一谈近几年脑血管病遗传学方面的研究进展吗？
王柠教授：好的。在少见的呈单基因遗传的脑血管病（如CADASIL等）方面有一些进展，但我想最大的亮点还是在GWAS方面，关于脑卒中的病因、危险因素及治疗方面的GWAS研究。但要注意研究策略的问题，就是怎么样能又快又好的得到结果。实际上要进行全基因组范围内的研究是很困难的，费时费力。可以挑选几个基因研究，注意作好SNP的选择，一旦发现了相关位点，要深入到功能研究来进行验证。另外一个就是GWAS在药物治疗方面的应用，比如2008年8月发表于N Engl J Med的他汀相关性肌病易感基因的GWAS以及2009年8月发表在JAMA的氯吡格雷代谢不良相关基因GWAS结果。这样我们就有望在基础研究与临床应用之间架起一道桥梁，有望在不远的将来实现个体化治疗的理念。
丁香园：现在关于神经系统疾病的基因诊断方面开展的越来越广泛了，您怎么看待目前中国的基因诊断现况？是开展的还不够，还是已经过量或正合适？
王柠教授：关于这个问题我在中华神经科杂志2009年第9期上发表过述评:正确认识和应用神经遗传病的基因检测。当时王国相老师认为“基因诊断”这个提法不太好，因为现在没有相关的法律方面的保障，且存在伦理问题。我想这是很对的，于是改用了“基因检测”这个词。现在大家有两种态度，一种就是对基因检测不信任，部分医师对基因检测结果怀疑和排斥；另外还有一些医师过分的相信或盲从，甚至不适当应用基因检测，我想这都是不对的。
丁香园：那么我们要采取什么样的态度呢？
王柠教授：实际上就是正确认识、选择性应用，要掌握好适基因检测的适应征。在进行基因检测之前要把临床诊断作好，基因检测不能脱离临床。对于单基因病，我们采取基因检测可以对疾病确诊，但也要注意其中存在的伦理问题，特别是对成年起病的患者，我们进行基因检测更应慎重，要把选择权交给患者或其家属。总得说来，真正意义上的基因检测开展的很不够，似是而非的基因检测做的又太多了。我们可以考虑逐步建立起一个标准来规范这个问题。
丁香园：感谢您接受我们的采访！
王柠教授：好的！
编辑: jurgen 作者:丁香园通讯员
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