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蒋国樑教授：肿瘤的靶向治疗与放射治疗

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发布日期：2008-08-28 11:49 文章来源：丁香园
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关键词：蒋国樑

靶向治疗

放射治疗

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复旦大学附属肿瘤医院蒋国樑

放射治疗（放疗）是恶性肿瘤局部治疗的主要方法。但是由于肿瘤中存在对放疗抗拒的肿瘤细胞克隆，如乏氧细胞，使肿瘤局部控制率降低，从而使放疗远未达到令人满意的效果。于是人们设法消灭这些放疗抗拒的肿瘤细胞，如通过化疗联合放疗的方法。由于分子靶向治疗在肿瘤治疗中的地位日益提高，最近出现了一系列的联合靶向治疗和放疗的临床试验。近十年的肿瘤治疗实践显示：分子靶向治疗在治疗晚期肿瘤方面显示了有效性，在某些肿瘤的疗效并不比化疗差，而且治疗的副作用和毒性显著低，从而证明了靶向治疗肿瘤的可行性与有效性。人们把注意从单纯靶向治疗进而转移到化疗联合靶向治疗，以及最近尝试靶向治疗联合放疗的临床研究。本文复习了靶向治疗联合放疗有关实验与临床研究的文献，进行了综述。

一、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

EGFR的靶向抑制剂已经被广泛研究。有两类EGFR抑制剂已被应用于临床，它们是：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和单克隆抗体。TKI中的吉非替尼(易瑞沙)和埃罗替尼(特罗凯)已被尝试用于放疗联合靶向治疗。无论在体外或是在体内，易瑞沙和特罗凯都显示了增强肿瘤放疗的潜在效果。TKI放疗增敏可能的机制是：①降低了抗放射的s期肿瘤细胞的比例，提高了放疗敏感的G2／M期肿瘤细胞的比例；②加速了放疗后肿瘤细胞的凋亡；③通过抑制DNA修复酶，抑制了放疗诱导的DNA修复；④通过抑制EGFR传导通路中的磷酸化，减少了放疗后肿瘤细胞的增殖。回顾性临床数据显示：头颈部肿瘤中如果EGFR过度表达则放疗的局部控制较差。然而至今仍然没有关于TKI联合放疗的临床研究结果发表。

在抑制EGFR的单克隆抗体中，西妥昔单抗(C225)已被广泛研究。无论在体外或体内的研究均显示西妥昔单抗联合放疗可以增加放疗的疗效。一项关于西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期的头颈部肿瘤的随机对照Ⅲ期临床研究已展示了非常令人鼓舞的结果。西妥昔单抗被证实联合放疗后可以改善头颈部肿瘤局控以及提高患者长时间生存率。该研究提示：接受西妥昔单抗联合放疗的患者给予筛查至关重要，对参加该临床研究的患者来说，仅仅测试EGFR是否过表达可能是不够的，可能还应测试可预测西妥昔单抗联合放疗是否敏感的其他生物或基因的因素。另一个抑制EGFR的单克隆抗体是古巴的h—R3。一项中国的多中心研究报道：对于局部进展的鼻咽癌，h—R3联合放疗的完全缓解率和3年生存率．都优于对照的单纯放疗组。

CI-1033是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂。与其他TKI相比，它是一个全erb B抑制剂，而不仅仅抑制EGFR。CI一1033对erb B的抑制是不可逆的，它在体内或体外的实验中也均增加了放疗的疗效。机制与其他TKI相同：减少S期肿瘤细胞的比例并诱导细胞凋亡。

二、多靶点抑制剂

ZD6474也是一个针对血管上皮生长因子-2(即VEGFR-2)和EGFR的酪氨酸激酶抑制剂。在体外和体内：ZD6474减少了EGFR和Akt磷酸化，增强了凋亡，有效调整了肿瘤细胞的基因表达，在吉西他滨联合放疗对肿瘤生长的抑制中起了协同作用。

索拉非尼（sorafenib）是一个多激酶抑制剂，它的八点为丝氨酸-苏氨酸激酶B-R阿飞、VEGFR2和血小板衍生的生长因子受体-β（PDGFR-β）。然而对于索拉非尼联合放疗的结论存在争议。一项在美国M.D Anderson癌症中心进行的研究显示索拉非尼在黑射速刘细胞株放疗中其增敏作用。作用机制是：它一直了那些间接调节肿瘤细胞放射敏感性的关键的信号传导通路，包括VEGFR-2,RAF-MEK-ERK和PDGFR-β;对放疗诱导的ERK和AKTT通过的一直作用；降低了NF-kb和DNA修复蛋白Ku70,这些导致放疗杀灭肿瘤疗效的增加。而且，索拉非尼降低了Mcl-kb和Bcl-2蛋白，这导致一种前凋零的表达。然而在一项关于HCT115和SW480细胞株的研究却没有证实索拉非尼的放射增敏效果。通过集落形成试验显示索拉非尼没有改变细胞株的固有放射敏感性。通过一项动物的体内试验，用肿瘤再增殖延迟进行观察，结果显示：当与放疗同时使用时，索拉非尼有放射防护作用。这种放射防护作用在小肠隐窝细胞存活测试中也被发现。于是结沦是索拉非尼与放疗联用的效果取决于细胞株种类，可能是放射增敏，也可能是放射保护。因此索拉非尼和放射联合应用的疗效需要进一步的研究来证实。

三、抗血管生成因子

早在1998年已有关于Angiostatin与放疗联用的研究，当时这种疗法被运用于治疗动物Lewis肺癌，并且提示了放疗增敏作用。然而通过细胞克隆形成测试Angiostatin与放疗联用，并没有显示协同作用。进一步研究提示Angiostatin的放疗增敏的机制可能是杀灭了更多血管内皮细胞。

贝伐单抗(Avastin)现被用于治疗晚期肺癌。在一项体内研究中，在Anginex和贝伐单抗使用后，测量肿瘤的氧分压和微血管密度。在Anginex和贝伐单抗同时使用后的前4天肿瘤内的氧分压增加，但是从治疗的第5天起小鼠肿瘤的氧分压水平明显降低，一直降低到低于对照组小鼠水平。该现象提示存在肿瘤含氧水平的“窗口期”。于是通过更加精细的治疗计划使放疗在含氧水平“窗口期”的峰值期间进行，可能增加贝伐单抗带来的获益。现在贝伐单抗联合放疗被尝试用于治疗局部晚期的胰腺癌，而且没有显著增加急性毒性反应和相关的耐受性。

分子靶向治疗在肿瘤治疗中有良好的前景。靶向治疗联合放疗将成为未来几年的一个热点。当然也面临巨大挑战：①靶向治疗联合放疗的疗效究竟是什么，放疗增加的疗效是真正的放疗增敏，还是协同、相加或次相加作用，还是放射保护作用；②内在的机制是什么；③联合治疗的次序和最佳剂量是多少。④需要更多的临床研究来证实联合治疗的地位。

上海复旦大学附属肿瘤医院蒋国樑教授(肿瘤的靶向治疗与放射治疗)