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周彩存：老年晚期非小细胞肺癌的治疗
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 周彩存
节选：
肺癌属于老年性疾病，50%以上晚期肺癌患者的发病年龄在65岁以上。最近SEER资料显示诊断时美国肺癌的中位发病年龄已经达到71岁。根据2003年ASCO肺癌指引，老年晚期NSCLC推荐的治疗方案为第三代细胞毒性药物单药治疗：最近一些研究结果提示健康老年人能够耐受标准化疗方案。
单药化疗
常用药物为第三代细胞毒性药物，包括长春瑞滨（NVB）、吉西他滨（GEM）、紫杉醇（泰素帝，泰素），这些药物均具有前瞻性老年特异性临床研究的数据。ELVIS试验比较了191例老年患者接受NVB单药性与最佳支持治疗相比，发现NVB明显改善生活质量（QOL）和中位生存期（MST,27周vs21周，P=0.04）。一些Ⅱ期老年患者特异性的临床试验也证实了GEM在老年NSCLC治疗中的作用。在≥70岁老年人，GEM总体缓解率在18～38%，MST6.8～9月，毒性反应可以预见并可接受。
紫杉醇治疗老年晚期NSCLC有效且耐受性好。最近有两个随机Ⅱ期研究比较了紫杉醇210mg/m2，每3周重复，在＜70岁和≥70岁患者的结果。在这两个年龄组间，缓解率和总体生存并无明显的差异。常见毒性反应为中性粒细胞减少，在老年组有增多的趋势（89.3%vs73.9%）。有Ⅱ期临床研究发现紫杉醇周疗明显降低不良反应，而疗效相似，其缓解率在3%～23%之间，MST为6.8～10.3月。
WJTOG9904研究为比较多烯紫杉醇与NVB单药治疗老年晚期NSCLC的Ⅲ期研究，共入组了182例患者。多烯紫杉醇剂量为60mg/m2，每21天重复，MST（14.3月vs9.9月，P=0.138）和PFS（5.5月vs NVB组的3.1月，P=.019）要优于NVB组。但多烯紫杉醇组3～4度中性粒细胞减少症发生率为82.9%，显著高于NVB组的69.2%（P=0.031）。Karampeazis等比较了多烯紫杉醇与NVB单药治疗＞65岁以上患者的疗效，多烯紫杉醇采用36mg/m2，NVB采用25m/m2，均为第1与8天给药，每21天重复。发现两组MST和PFS无明显的差异。可是在PSO-1分患者，多烯紫杉醇组MST明显优于PS2-3分患者（11.3月vs2.5月）；可是在NVB组无这种现象（4.3月vs2.8月）。提示在PS好的老年晚期NSCLC采用多烯紫杉醇单药治疗效果会更好。
非铂联合方案
多数研究采用GEM+NVB。Frasci等比较NVB+GEM与NVB单药治疗老年晚期NSCLC。尽管研究设计时每组病例数为120例，但对前120例进行中期分析时，发现联合组具有显著的生存优势，而提前结束试验。联合组MST为7月，而NVB单药组只有4.5月。但该研究的NVB组MST与其他研究差异较大，似乎与最佳支持治疗组相似。
一个大的随机Ⅲ（MILES）入组了近700例患者，发现GEM联合NVB并不比NVB或GEM单药好。在可评价疗效的698例病患中，中位年龄为74岁，275例年龄（39%）≥75岁。NVB单药、GEM单药组和联合组MST分别为36周、28周、30周。1年生存率分别为38%、28%与30%。尽管3组间生活质量相似，但联合组毒性较大，血小板减少和肝脏毒性均较NVB单药组常见，与GEM单药组相比有更多的中性粒细胞减少、呕吐、疲乏、心脏毒性和便秘。由此可见，单药仍然是老年晚期NSCLC的标准方案。Greco等报道了GEM联合DOC与DOC单药治疗老年＞65岁晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验结果，也发现两组MST和1年生存率相似，但血小板减少和贫血在联合组更为常见；提示非铂联合方案不必单药方案好。
含铂方案
DDP为基础的联合化疗是≤7岁晚期NSCLC患者的标准一线方案。但是，到目前为止，缺乏准对老年患者采用含DDP为基础方案治疗晚期NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。一些回顾性研究分析了DDP和卡铂为基础化疗在老年晚期NSCLC中的作用；发现老年与较年轻患者之间疗效无明显的差异，但毒性方面有小但有意义的增加。提示年龄不是DDP治疗的反指证。但是，参加这些研究的老年人不具有代表性，他们可能属于能够耐受积极治疗的一组人群。因此需要老年特异性前瞻性临床试验。事实上只有少数前瞻性研究探讨DDP为基础方案治疗老年肺癌的疗效和安全性；采用含DDP方案化疗明显增加血液学和非血液学毒性（如肾毒性、耳毒性和神经毒性）。对于肌酐清除率和DDP排泄率下降、有合并疾病和PS差的患者，应避免使用含DDP联合方案或减少DDP的剂量。Feliu等发现低剂量DDP（50mg/m2）l联合吉西他滨有较好耐受性和活性。
与DDP相比，卡铂致吐性差，肾毒性轻，是DDP的较好替代药物。最近报道了卡铂联合方案治疗老年NSCLC患者的临床试验结果。Melotti等发现吉西他滨联合卡铂治疗老年晚期NSCLC，客观缓解率为28%，疾病稳定率为27%，MST为1月，3～4度中性粒细胞减少发生率为28%，3度血小板减少为13%。无3～4度非血液学毒性。提示吉西他滨联合卡铂治疗老年患者有效，耐受性好。健康老年患者采用第三代细胞毒性药物联合卡铂的疗效优于单药治疗，安全性可接受。尽管贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂能显著改善晚期NSCLC客观缓解率、PFS和总体生存，但亚组分析提示贝伐单抗联合化疗治疗老年患者，毒性反应明显增加，而总体生存与单纯联合化疗相比，无明显改善，提示对于老年患者，贝伐单抗联合化疗需要谨慎使用。Ranmalingam等比较了紫杉醇联合卡铂周疗与标准三周方案治疗老年晚期NSCLC的疗效和安全性，共有444例患者参加了该项研究，发现周疗组神经毒性明显减轻，而缓解率，PFS，总体生存有所改善。
高龄患者的化疗
有关80岁以上老年人化疗资料很少。在ECOG 1594中，只有9例年龄在8岁以上。这些患者预后明显差于70～79岁患者，疾病进展时间和MST只有后者的一半。Chen等报道了NVB联合GEM治疗20例≥80岁晚期NSCLC的Ⅱ期研究试验结果，NVB剂量为20mg/m2，GEM为800mg/m2，均第1、8与15天应用，每28天重复。客观缓解率为65%，MST为10月。毒性反应可以耐受。该研究提示对于健康高龄肺癌患者仍然可以接受非铂方案化疗。
靶向治疗
针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂已广泛用于晚期NSCLC二线或三线治疗，不良反应轻，耐受性好，是老年晚期患者治疗的选择之一。Jackman等探索了特罗凯单药治疗≥70岁老年老年肺癌患者，发现该耐药性好。缓解率为10%，疾病稳定率为41%。疾病相关症状如呼吸困难，疲乏，咳嗽，和疼痛明显改善，MST为10.9月。皮疹和腹泻时两个主要不良反应。Takashi等应用吉非替尼治疗≥70岁老年晚期NSCLC，在30例患者中取得了23%的客观缓解率，MST为11.9月，结果非常令人鼓舞；并发现吉非替尼的疗效在不吸烟患者中更佳。Merimsky等报道TRUST试验中＞70岁晚期NSCLC一线采用厄罗替尼治疗的疗效，共有451患者参加了研究，中位年龄为78岁，客观环节率为14%，疾病控制率为54%，PFS为16.4周，与培美曲塞和培美曲塞联合吉西他滨疗效相似。
总之，老年晚期NSCLC的治疗已从最佳支持治疗向联合化疗过渡，目前第三代细胞毒性药物单药仍然是晚期NSCLC标准一线治疗，对于健康老年患者可采用含卡铂，低剂量顺铂联合方案化疗。靶向治疗可适用于高PS差或有明显合并症晚期的NSCLC的一线治疗。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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