潘宏铭教授：恶性肿瘤脑转移的诊治进展
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 潘宏铭 诸静文 金 伟
脑转移(Brain metastasis)是恶性肿瘤治疗失败的常见原因之一，通常临床处理比较困难。实体瘤脑转移患者的数量是原发性脑瘤的10 倍。大约20%～40%的癌症患者发生脑转移，意味着每年美国大约有80，000～170，000 例新诊断脑转移瘤。而欧盟的脑转移瘤相应发病人数高达210，000。本文阐述实体瘤脑转移发生的现状、临床表现、诊断和鉴别诊断，实体瘤脑转移临床处理的一般原则和个体化策略，肿瘤脑转移治疗的新进展。
一、 脑转移的临床表现
实体瘤脑转移的主要临床表现如下：(1)头痛：性质多较剧烈，常在清晨发作，有时在睡眠中被痛醒，但起床轻度活动后头痛就会逐渐缓解或消失。(2)呕吐：由于颅内压力的增高，致使延髓呼吸中枢受到刺激，从而出现呕吐，呕吐多在头痛之后出现，呈喷射状。(3)视力障碍：颅内压增高时会使眼球静脉血回流不畅，导致淤血水肿，损伤眼底视网膜上的视觉细胞，致视力下降。(4)精神异常：位于大脑前部额叶的脑瘤可破坏额叶，引起兴奋、躁动、忧郁、压抑、遗忘、虚构等精神异常表现。(5)单侧肢体感觉异常或无力：顶叶专管感觉，该部位肿瘤常会导致单侧肢体痛觉、温觉、震动觉、形体辨别觉减退或消失。(6)幻嗅：颞叶部肿瘤可在其刺激下出现幻嗅，即可闻到一种并不存在的气味，如烧焦饭或焦橡胶等气味。(7)偏瘫或踉跄步态：脑干或小脑部位病变更具特异性，即患者常在头痛、呕吐、视物障碍之后，出现偏瘫或踉跄的醉酒步态。(8)耳鸣、耳聋：此种多在打电话时发觉，即一耳能听到，另一耳则听不到。该表现多是听神经瘤的先兆。
二、 恶性肿瘤脑转移的诊断和鉴别诊断
发生脑转移的常见原发性恶性肿瘤有非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌 (SCLC) 、乳腺癌、恶性黑色素瘤、结肠直肠癌、肾癌等。一般情况下，脑转移瘤的估计发病率为：20%的NSCLC患者，50%～80%的SCLC患者，15%的乳腺癌患者，20%～50%的恶性黑色素瘤患者，4%的结直肠癌患者。与特殊实体瘤相关的脑转移瘤患者数量取决于下列两个因素：特定原发性肿瘤患者的数量和肿瘤发生脑转移的趋势。肺癌是最常见的颅内转移性肿瘤，肺癌颅内转移以小细胞肺癌为最多，依次为未分化大细胞癌、腺癌、鳞癌。在确诊时约10%小细胞肺癌患者同时伴有脑转移，经治疗后生存2 年以上的患者，则脑转移发生率高达80%。非小细胞肺癌经手术切除后约有1/3 因脑转移而失败，尸检证实高达50%以上的患者存在脑转移，且主要是腺癌。即使病理证实为无肺门、纵隔淋巴结转移的Ⅰ期NSCLC，在术后3 个月内可能有5%的患者出现脑转移症状，提示术前已有无症状的微小脑转移灶存在。
肺癌颅内转移机理未完全明了。颅内转移的途径主要通过血行转移。肺癌生长速度快，且肺组织血供相当丰富，癌细胞易经肺静脉进入体循环，随颈动脉或椎基底动脉上行到脑组织后形成转移灶。肺癌脑转移瘤倾向于多发，多发者占70%～86%，单发者仅占14%~30%。80%～85%转移灶位于大脑， 10%～15%位于小脑，2%～3%位于脑干。脑膜侵犯不如脑转移常见，多见于小细胞肺癌患者。硬脑膜转移较软脑膜多见。癌细胞播散到软脑膜，经脑脊液扩散，可浸润皮质、颅、脊神经，同时引起脑脊液循环障碍。
转移灶周围的脑组织常由于局部机械性压迫或血供不足，产生缺血、水肿、坏死，甚至出血。较大肿瘤常有中心坏死、囊性变。
(一) 诊断
根据原发恶性肿瘤病史、临床症状和体征以及有关特殊检查如计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)等发现颅内占位性病灶，排除原发脑肿瘤和其他肿瘤，临床诊断脑转移即可成立。 有实体瘤病史者，出现颅内压增高和/或精神神经症状，首先应考虑颅内转移瘤。在实体瘤的诊治过程中，应注意询问有无颅内转移引起的临床症状和体征，并进行细致的神经系统检查，及时请神经内科医师会诊。脑转移的诊断主要依靠影像学，若有异常应进一步作CT 或MRI 检查。对于易发生脑转移的恶性肿瘤或怀疑有可能存在脑转移的患者，治疗前分期检查应包括头颅CT 或MRI，以排除仅有实体瘤局部症状而无任何颅内高压症状的脑转移患者。脑转移诊断成立后需进一步明确转移范围及有无颅脑以外的转移存在，应同时做全身有关检查，如腹部B超和CT、骨骼ECT扫描等，必要时PET检查，为进一步治疗提供依据。
1. CT：增强CT检查是目前诊断脑转移瘤最可靠手段之一。目前，大多数研究的诊断及疗效评价以CT为标准。CT能清楚显示转移瘤的大小、部位及数目。脑转移灶在CT平扫时的典型表现为孤立的类圆形团块，多数为等密度或略低密度，这与肿瘤的细胞成分、血供情况、坏死囊变程度以及是否出血和钙化有关。注射造影剂增强扫描可使病灶更加清晰。值得注意的是颅脑CT检查的假阳性率可高达11%，故有人主张CT检出颅内病变后应行肿瘤活检。另外，CT对小于0.5cm的病灶和幕下转移瘤的显示不满意。因此，必要时需重复CT检查或进一步作MRI检查。
2. MRI：增强MRI 对诊断脑转移最有价值。MRI 与CT 相比有更佳的软组织对比度以及可多平面多方位显示的优点，可更好地分辨颅内的解剖结构。所以MRI 较CT 更易于早期发现脑转移，有些脑转移灶在CT 未出现异常时即可显示。MRI 可更好显示多发灶，很多CT 扫描单发者，经MRI 检查证实为多发，且增强后常发现病灶更多，瘤体更大。特别是对幕下转移灶，MRI较CT更易检出。
3. 脑脊液检查：脑脊液中检到癌细胞是确诊软脑膜受累的可靠依据。脑脊液检查操作简单，除严重颅内压增高者不宜作腰椎穿刺除外。但脑脊液阴性病例不能排除脑膜转移。脑脊液检查还可用于观察治疗效果。经治疗后，部分患者脑脊液中恶性肿瘤细胞消失，脑脊液糖含量升高或恢复正常。
4. 其他检查：立体定向穿刺活检是有创性检查，在CT引导下可准确地对肿瘤部位进行穿刺，获得病理学证据，排除原发颅内肿瘤，避免误诊误治；另外，如原发肿瘤已治愈多年，颅内孤立性病灶难以排除转移癌，或颅内占位性病灶诊断不明者，也可在经选择的条件下行手术探查确诊；脑血管造影曾是神经外科最常见的检查方法，由于造影引起痛苦较大，操作复杂，且有一定的危险性，病人常难以接受；颅骨平片检查可发现部分脑转移瘤同时伴有颅骨转移，靠近颅骨的转移瘤，当侵及颅骨时X 线平片可见颅骨骨质破坏甚至瘤结节，头颅X 线上可有颅高压迹象。脑电图、脑超声波检查、放射性同位素检查等对于颅内肿瘤的诊断也有一定的参考价值。
(二) 鉴别诊断
诊断脑转移瘤时应注意与原发性脑瘤，脑脓肿及脑血管病等鉴别，以免误诊。以神经系统症状为首发表现，影像学检查发现单个占位性病灶，首先应排除原发性脑瘤。11%的单发中枢神经系统占位性病变非转移性，有时需经立体定向穿刺活检或手术后病理学检查才能作出明确诊断。晚期恶性肿瘤患者由于凝血机制障碍，亦可发生严重脑血管病(如脑内及硬膜下血肿)，大脑中动脉内如有大量瘤栓可引起脑软化，来自肺癌的瘤栓及化脓性栓子可形成转移瘤内脓肿，这时根据临床表现和CT检查往往难以与脑转移瘤鉴别，从而导致延误脑转移瘤的诊断，必要时可行立体定向穿刺活检、手术探查及脑血管造影检查。值得注意的是，小细胞肺癌患者也可有神经症状，主要症状为痴呆、精神障碍， 重症肌无力症等，肺癌切除后或化疗后，以上症状可自行消退或缓解。此外，精神神经症状尚可出现于水电解质紊乱、低血糖以及有严重的心理精神疾病的患者。应避免把可以治疗的伴发症和并发症误为脑转移晚期而过早放弃必要的努力。
三、 当前的治疗选择
无论单发或多发脑转移瘤处理都比较棘手，当前主要治疗方法有手术治疗、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗、化疗、原发肿瘤的治疗、使用肾上腺皮质激素降低颅内压减轻脑水肿以及支持治疗，其中WBRT是最有效的治疗手段。选择治疗方式时要综合考虑脑转移病灶数目、原发病灶特征及控制情况、脑转移复发后的治疗以及原发病灶是否已知及得到有效控制等因素。
传统方法治疗下患者的生存获益有限，中位生存期为4～6 个月(表1)。最近一些新药，如替莫唑胺(TMZ)、莫特沙芬钆(MGd)和Efaproxiral相继出现，为脑转移瘤的治疗带来新的希望。
目前，脑转移瘤的一线治疗无标准措施，治疗因地而异。一些国家将外科切除作为一线治疗选择，不能手术切除的脑转移患者进行放疗和化疗。例如，意大利常应用放疗治疗症状性脑转移瘤，而无症状患者的一线治疗可能是化疗，必要时辅以放疗。而英国脑转移瘤的一线治疗为化疗，放疗为二线治疗。一般而言，治疗决策的依据是患者的体能状态、脑转移瘤的数量和部位。影响治疗决策的主要因素列举于表2。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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