潘宏铭教授：恶性肿瘤脑转移的诊治进展
(一) 皮质类固醇激素治疗
大多数脑转移瘤患者需要皮质类固醇激素治疗，一般选用地塞米松，以减轻肿瘤周围脑组织的水肿程度。应用皮质类固醇激素的一个主要问题是，患者的免疫系统受到抑制，可能发生特殊类型的肺炎—卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)。因此，患者(尤其是50 岁以上)一般需要进行甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑预防性治疗。
(二) 癫痫的治疗和预防
20%～40%的脑转移瘤患者可能发生癫痫，为预防癫痫再次发作，可进行抗惊厥药物治疗。例如苯妥英、卡巴咪嗪或苯巴比妥。然而，有时没有任何癫痫迹象的脑转移瘤患者也需要抗惊厥治疗，但这种预防性治疗仍有争议，尤其对于未手术切除的脑转移瘤患者。
皮质类固醇激素与抗惊厥药物或患者应用的其他药物(例如化疗药物)之间可能发生相互作用，导致一种或两种药物的疗效均下降。例如：苯妥英可加快地塞米松和紫杉醇的代谢，地塞米松可降低苯妥英的血浆浓度。
(三) 手术(颅骨切开术)
根据特殊预后因素选择患者，则更有可能达到治疗目标。手术切除的积极预后因素包括：①孤立性脑转移。多发性脑转移瘤手术预后差。②可控制的原发性肿瘤。全身性播散者不适合手术。③KPS 体能状态较好。④原发肿瘤确诊与脑转移瘤确诊之间的时间间隔较长，癌症的初次诊断至随后脑转移瘤确诊之间的时间间隔成为预后因素的原因是可提供肿瘤侵袭性和脑转移瘤手术后复发风险的信息。⑤年龄相对较小(<60 岁)。
上述预后因素仅为指导性，虽然新诊断孤立性脑转移瘤是手术切除的最佳指征，但下列情况下，对多发性或复发性脑转移瘤也可能进行手术切除：患者具有威胁生命的病灶或较大病灶压迫周围脑组织引起症状。
(四) 放疗
放疗可能是新诊断多发性脑转移患者的推荐治疗措施，但也可用于孤立性脑转移患者的治疗。为判断脑转移瘤的预后，肿瘤放疗组织(RTOG)根据预后因素(包括体能状态、年龄和多发性还是孤立性脑转移灶)将患者分为三类。研究所用的特定分析方法称为“回归分割分析-RPA”，因此将基于RPA 的分类称为脑转移瘤的RTOG RPA分类。表3 列举了三个RPA分类及其相关的中位生存期。
患者治疗目的不同，其放疗的实施方法也不同，主要有：①单一放疗，或与地塞米松联合，以缓解肿瘤脑内占位相关症状；②术后放疗以预防脑转移瘤复发；③与化疗联合以缩小肿瘤体积；④预防性放疗—预防脑转移，尤其对于脑转移发病率很高的SC LC患者。
1. 全脑放疗(WBRT)：远距离放疗常用于实施脑转移瘤患者的全脑放疗，可改善生存期并降低局部复发率。各治疗中心的治疗计划均有其特殊性，常用计划为20 Gy分割为4个5 Gy段和18 Gy分割为6个3 Gy段。有些外科手术切除患者也可进行WBRT，以进一步延长生存期，降低脑内病灶的复发机会。由于大部分SCLC 患者会发生脑转移，因此，在脑转移发生前可进行预防性颅脑照射(PCI)。脑转移瘤患者大多死于全身疾病，WBRT 后的生存期一般不会太长。然而，WBRT 1年后仍然生存的患者可出现放疗相关的迟发性并发症：①脑萎缩；②组织坏死；③内分泌功能失常；④神经认知功能退化；⑤痴呆。2. 立体定向放疗外科(SRS)：放疗外科是一种对小范围治疗区域实施高剂量放射的远距离放疗技术，可采用三种技术：①直线加速器—产生高能X 线；②伽玛刀—产生γ 射线；③回旋加速器—产生带电粒子，例如质子，不如前两种技术常用。
立体定向放疗外科是指利用三维计算机程序，将直线加速器或伽玛刀的放射线引导至脑内病灶所在部位。放疗外科实施期间，神经外科医师和肿瘤放疗医师将共同决定每一患者的最佳治疗策略和方法。有时，可联合应用放疗外科与WBRT，以改善局部控制。另外，可使用放射增敏剂使肿瘤细胞对放疗的细胞毒作用更加敏感，以增强对肿瘤细胞的杀伤效果。目前，进行中的Ⅲ期试验正在评估两种新制剂(莫特沙芬和乙丙昔罗)对脑转移瘤患者的放疗效果增强能力。
(五) 化疗
化疗并非实体瘤脑转移的常用治疗手段。脑转移瘤发生于癌细胞由原发部位到脑的传播，因此，对特定实体瘤如SCLC和乳腺癌，有效的化疗药物也能缓解脑转移灶。脑转移瘤也可能发生于原发性肿瘤化疗后的缓解期，因此，可能对一线化疗药物抵抗或难治。
假如化疗药物对实体瘤具有抗肿瘤活性，则只要有足量的化疗药物到达脑内，就很可能对脑转移瘤的癌细胞产生细胞毒作用。化疗药物要成为脑转移瘤的有效治疗措施，必须对原发性肿瘤具有治疗活性，且能很好地通过血脑屏障。虽然已证明许多化疗药物对实体瘤具有活性，但由于很多药物并不能通过血脑屏障，因此在中枢神经系统组织内难以达到理想的浓度。例如，中枢神经系统恶性肿瘤的药物动力学研究显示，紫杉醇这一NSCLC患者化疗方案的常用药物到达CSF的浓度仅相当于血浆浓度的0.12%～8.3%。
毛细血管壁仅有一层内皮细胞的厚度，相邻内皮细胞之间的小缝隙允许体内的大分子通过并进入组织。然而，脑组织中毛细血管周围的单层内皮细胞之间具有紧密连接，可紧密调节进入脑组织的潜在毒物，这就是所谓的血脑屏障。分子进入并离开脑组织有数种方式：①脂溶性物质经弥散可穿过毛细血管的细胞膜；②气体分子，例如氧气和二氧化碳也可弥散穿过细胞膜；③葡萄糖是脑组织的主要能量物质，必须经特殊载体的主动转运才能进入脑组织。
虽然正常CNS组织具有血脑屏障的功能已被广泛认可，但有人认为脑转移瘤可部分程度扰乱血脑屏障功能。在检查转移性脑瘤的手术标本时，研究者发现脑转移组织中的药物浓度高于以往报道的CSF药物浓度。因此，有理论认为：脑转移瘤可造成血脑屏障功能障碍，允许化疗药物通过并进入脑组织和CSF。虽然没有明确的数据支持或否决上述理论，但有些医生强烈支持该观点。
即使患者的原发肿瘤和脑外其他转移瘤对治疗有效，脑转移瘤复发或进展也并非罕见现象。在这种情况下，无最佳治疗选择，可采取放疗外科、手术切除、化疗或WBRT等措施治疗。然而，WBRT用于复发性转移瘤的治疗具有局限性，即仅可用于脑转移瘤初次治疗期间未行WBRT的患者，因为放疗毒性反应具有蓄积性。因此，除患者的年龄、体能状态、患者和家属担忧以及肿瘤内科医师的偏好外，复发性脑转移瘤治疗的决策依据还应包括患者曾接受治疗的模式。
四、 替莫唑胺
替莫唑胺(泰道，TMZ)是新型咪唑四嗪类药物，在生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］(MTIC)，通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用O6 鸟嘌呤占总加合物的5%，其细胞毒作用高，而N7 鸟嘌呤、N3 腺嘌呤分别占总加合物的70%和9%，细胞毒作用高低。对人类肿瘤细胞系具有广谱抗肿瘤活性，10 mM 浓度下对乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤、NSCLC 及肉瘤等均具有细胞毒作用。口服生物利用度达100%，半衰期为 1.8 小时，重复用药无蓄积作用。
替莫唑胺发生耐药的机制有：①O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(MGMT)。②错配修复途径缺陷。DNA 错配修复蛋白突变：干扰对 O6-甲基鸟嘌呤的识别或导致细胞对 O6-鸟嘌呤甲基化耐受。③核苷剪切修复途径：DNA 中常见的 N7-甲基鸟嘌呤和 N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻断 DNA 合成前被去除；核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性。
替莫唑胺的治疗指征为恶性胶质瘤，例如多形性胶质母细胞瘤(GBM)和间变性星形细胞瘤(AA)标准治疗后复发和进展的患者。除治疗原发性脑瘤外，目前正在探讨替莫唑胺对实体瘤相关脑转移的治疗作用，例如肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。替莫唑胺的临床研究证明：替莫唑胺可通过血脑屏障，口服给药后4小时左右，CSF的生物利用度为血浆的40%(图1)。临床前研究证明：替莫唑胺对黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、脑瘤、BCNU耐药性中枢神经系统肿瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌具有抗肿瘤活性。
表4比较了替莫唑胺与其他两种非小细胞肺癌常用化疗药物(紫杉醇和顺铂)的血脑屏障通过能力。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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