罗荣城教授：类肝素酶与肿瘤微环境
二、 HPSE与肿瘤
(一) HPSE在肿瘤的表达
原位杂交免疫组化、RT-PCRI和实时PCR检出了HEPS在诸多肿瘤中都有表达：结肠癌、甲状腺癌 、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、口腔癌、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等。在胰腺癌、胃癌和多发性骨髓瘤，其阳性率竟分别达到78%、80%和86%。大量实验还发现HPSE的表达与肿瘤大小、侵袭性、转移性和新生血管密度相吻合。
(二) HPSE作用机制
1.HPSE与肿瘤生长：
HPSE的杂交肿瘤模型研究发现，HPSE能够促进肿瘤细胞的生长。Zetser等用人的U87神经胶质瘤细胞研究时，却发现HPSE的过度表达会降低细胞的增殖、增加细胞的延展性和形成紧密的单细胞层。也就是说，适量的HPSE刺激细胞的生长，而过量时则抑制这一作用。
2.HPSE与血管生成：
HSPGs是血管的重要组分，一系列降解HSPGs的酶类长期以来被发现在新生血管相关的细胞过程中发挥重要的作用。血管形成的早期，首先发生的是内皮下基膜(BM)的降解，紧接着是内皮细胞(EC)向细胞刺激物移行。免疫荧光显示肿瘤毛细血管附近有HPSE的出现，而成熟血管周围却没有。通过降解HS，HPSE可能直接刺激EC的侵袭和衍生。HPSE从ECM释放HS连接的多种血管生长因子，如bFGF、VEGF，促进血管的生长。活性位点(Glu225， Glu343)变异的HPSE丧失酶活性，这时将会出现细胞之间的稳定连接。并有实验表明它可以增强Akt信号，刺激PI3K和p38依赖的内皮细胞的转移和侵袭性，通过Src通路促进VEGF的表达在hpa-Eb细胞转染抗HPSE核酶，皮下接种时其血管密度比转染前明显减少，也支持HPSE促进血管生成的理论。
3.HPSE与转移：
HPSE破坏细胞外基质结构、基质细胞连接、细胞间连接，肿瘤细胞得以在间质中游走。Kelly等将转染了HSPE的MDA-231的乳腺癌细胞注射入SCID小鼠的乳房脂肪垫，发现了强烈的溶骨现象但没有明显的骨转移，这可能与它能够产生大量可溶性物质的促进骨溶解、或肿瘤定植于骨的过程。利用siRNA和核酶降低MDA-MB-435乳腺癌细胞和hpa-Eb (通过基因工程技术使其表达人HPSE基因)小鼠淋巴瘤细胞HSPE表达的实验中发现其侵袭性下降了55%-65%。接种了hpa-Eb小鼠淋巴瘤细胞的小鼠在抗HPSE核酶的作用下，较对照组获得了肝脏转移的明显下降和生存期的延长。B16-BL6黑色素瘤细胞转染了抗HPSE干扰RNA之后，HPSE的基因表达和活性明显降低，其肺转移明显减少(>90%)。HPSE蛋白和mRNA的表达在高转移细胞株均高于低转移和不转移细胞株。
(三) HPSE与各种肿瘤
1.HPSE与多发性骨髓瘤：
大量实验表明，HPSE在骨髓瘤中发挥着促进肿瘤生长和转移的作用。Thomas Kelly，杨洋等对100名骨髓瘤病人进行骨髓HPSE的检测，发现86名阳性和14名阴性，HPSE活性按照等级被分为高表达、中等水平表达和低表达，其人数分别为42、44和14人，而血浆的HPSE含量则有为71名阳性。随后血管密度的检查中发现阳性病人和阴性病人的血管密度分别为(78.96 vessels/mm2)和(25.03 vessels/mm2)。
3个独立的实验中，对小鼠行皮下注射或胫骨内移植骨髓瘤细胞，注射HPSE高表达细胞的31例有30例出现骨转移，而23个低表达的病例只有3个出现骨转移。
杨洋等通过对HPSE基因转染的多发性骨髓瘤细胞的增殖和侵袭力上升，皮下注射转移至脾、肝、肺和骨，骨内注射选择性的转移至其它骨头，在体外实验中转染表达HPSE的细胞的增殖并未受到明显的影响，这也说明HPSE更多的通过微环境而非直接影响肿瘤的发生发展。结合硫酸乙酰肝素的糖蛋白syndecan-1在骨髓瘤细胞有大量的表达，其作用为细胞之间和细胞与胶原的连接，并降低肿瘤细胞的侵袭性。而HPSE降解HSPGs，使syndecan-1的体积大为减小，实验发现有血清可溶性的syndecan-1 对多发性骨髓瘤病人，显示较高的侵袭力和较差的预后。相对与对基质的改构和细胞粘附能力的改变，释放HSPGs结合的信号因子(例如IL-6，7，8， HGF ，FGF-2， VEGF)可能对肿瘤的生长起到更大的作用。
2.HPSE与肝癌：
多个原发性肝癌(HCC)的研究中，HPSE表达率为47%－49%。El-Assal ON等对55名HCC患者进行bFGF、HPSE的检测，并评价肿瘤血管生长情况。47%的病人检出存在HPSE的表达，并和肿瘤的大小(P=0.01)、门静脉转移(P=0.01)、肿瘤高侵袭力(P=0.02)以及肿瘤血管密度(MVD，P=0.02)相关。bFGF水平和MVD 有着直接的关系(P=0.0001)，而bFGF、HPSE的协同表达也与MVD存在相关关系(P=0.01)。Ikeguchi M和Liu Y在各自HPSE与HCC关系的研究中，发现HPSE的表达与肿瘤大小、分型、诊断、AFP水平、HBsAg状况和肝硬化水平无关，却与肿瘤的转移密切相关。Chen XP等研究了7个病人的HPSE基因序列，发现4名病人存在2个位点的突变，其中一个为有意义突变，推测这可能为其表达上调的原因。Zhang Y应用RNA干扰和反义核苷酸技术下调SMMC7721 细胞HPSE的表达，体外和体内实验证实其侵袭力、转移力和血管生成受到了抑制。GPC3在大部分的HCC细胞中均有表达，而在正常肝细胞中却没有表达。它通过上调Wnt信号而刺激肝癌细胞的生长。针对它的免疫治疗正在研究中。
3.HPSE与乳腺癌：
HPSE在乳腺肿瘤中较之阴性细胞有着更大的瘤体和转移性，雌激素可以刺激HPSE的表达，其后果为乳腺的增生，例如乳腺管的扩大，从结构角度看来这一特征非常适合肿瘤的转移，提示ER阳性乳腺癌发生、发展的可能机制。转染了HPSE的细胞被发现有了更高的转移能力并可以转移并定植到骨。syndecan-1，GPC1，3在乳腺癌中也发现存在高表达，并通过Wnt通路、bFGF、c-erbB-2、aVh3整合素等发挥促进生长转移的作用。
以上机制被认为可以推广至溶骨性肿瘤的发生发展转移等。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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