罗荣城教授：类肝素酶与肿瘤微环境
三、HPSE抑制剂
根据其基本化学成分，肝素酶抑制剂可分为糖类、核苷酸类和氨基酸类。糖类又分为多糖类和寡糖类。多糖类以肝素(包括低分子量肝素法安明)和硫酸海带多糖(lamanarinsulfate，LS)为代表。寡糖类以硫酸化磷酸甘露戊糖( phosphomannopentaosesulfate， PI-88)和硫酸麦芽六糖为代表。核苷酸类抑制剂为人工合成的硫代磷酸寡脱氧核苷酸(phosphorothi-oateoligo deoxynucleotides，PS oligos)，以主要由28个胞嘧啶核苷或胸腺嘧啶核苷组成的硫代磷酸同聚物(SdC28和SdT28)为代表。最近报道了1种人工合成的聚N-丙烯氨基酸也具有抑制肝素酶的作用。有实验表明兔抗人HPSE抗体同样有抑制HPSE的作用。
OGS (Oxford GlycoSciences)通过高通量筛选，发现了2，3-二氢-1，3-二氧-1H-异吲哚-5-羧酸化合物(2，3-dihydro-1，3-dioxo-1H-isoindole-5-carboxylic acid compound)具有抑制HPSE活性和一定的抗新生血管的作用，但其获得的一系列小分子抑制剂尚未有动物实验数据的报道。N-(4-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)- 芳胺基]-甲基}-苯)-苯酰胺类可以作为HPSE有力的抑制剂。(1H-苯并咪唑-2-基)-苯]-3-[4-(1H-苯并咪唑-2-yl)-苯l]-尿素类同样有抑制HPSE的能力并在动物实验中得到验证，其中的一个制剂应用于尾静脉注射B16-BL6 黑色素瘤细胞的C57小鼠，21天处死后较对照组的肺转移减少了50%。
PI-88可以阻断HPSE降解基质的作用，并于VEGF、FGF-1、FGF-2的HS连接位点发生作用，从而抑制血管的生成。 在二期临床试验证实对于治疗手术切除后的肝癌患者PI-88能够有效延续其75%的肿瘤复发时间。报道的数据分析显示，使用PI -88治疗组的患者在30周时的疾病复发率约为五分之一(20%)，远低于未治疗组的三分之一(33%)；使用 PI-88 治疗组的肿瘤复发时间，相对于未治疗组出现了明显的延后现象 (30周相较于17周)。
在对1960年-2005年 45年间的回顾性研究发现，肝素的使用对肿瘤患者的生存有益。动物实验比较了它对原发和转移肿瘤的作用，发现其抑制转移的作用更为明显，同时还有影响肿瘤细胞侵袭和血管生成的作用。但其抗凝血效应影响了它的应用。这就促使了非抗凝肝素的出现，皮下注射非抗凝肝素证明有降低FGF-2和肿瘤新生血管密度的作用，但它其抗肿瘤的作用机制除了模拟HS竞争性结合生长因子之外是否有肝素酶抑制的作用尚未有明确的实验证实。
苏拉明(suramin)--一种多硫酸化萘脲药物，最初用以治疗Polysulphonated napthylurea锥形虫症(由锥形虫引起的睡眠症)，后来发现具有某种对抗肿瘤的作用，其神经和肾脏毒性限制了它的应用研究，而其模拟物NF127、NF145、NF171的副作用大大减少，并证明可以抑制脑的转移性黑色素瘤。
无论是糖类，还是氨基酸和核酸类酶抑制剂均带有大量负电荷，提示多阴离子结构与其抑酶活性和抗转移效应有关。但并非所有的多阴离子复合物均是良好的体外抑酶剂，也不是所有的肝素酶抑制剂均能抑制体内肿瘤转移。如透明质酸和硫酸软骨素之抑酶效应就很弱；kappa-爱兰苔胶等虽有抑酶活性，但却不能抑制试验性肿瘤转移。
四、结语
HSPGs作为细胞微环境中重要的大分子蛋白物质，起到调节代谢、转运、传递信息、支持和维持集体或细胞水平的平衡等一系列重要的生理病理作用。最近的实验表明，其表达、结构或功能发生异常与肿瘤细胞的生长、增殖、转移和肿瘤血管的建立有着重要的关系。糖苷内切酶HPSE识别HSPGs的特殊位点，切割其HS组分，造成肿瘤微环境结构的改变和HS结合生长因子的释放，促进了肿瘤的转移和血管生成，为肿瘤治疗提供新的靶点，除了唯一进入临床试验的药物PI-88，大多数研究仍停留在实验室阶段。但相信随着其结构、作用机制研究的深入，其应用于临床的试验在不久的将来会逐渐增多。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
以下网友留言只代表网友个人观点，不代表网站观点
