新雄性激素阻滞剂可提高前列腺癌生存率

一项随机实验结果表明，接受雄激素受体信号抑制剂enzalutamide治疗的去势抵抗性前列腺癌患者，生存期延长了将近5个月。Enzalutamide（原名：MDV3100）实验组的中位数总生存期为18.4个月，使用安慰剂治疗的对照组为13.6个月。在美国临床肿瘤学会会议上，医学博士Johann Sebastian de Bono报告说，上述生存期优势持续存在于所有预先确定的亚组当中。

作为英格兰萨顿皇家马斯登医院的一员，deBono博士表示：“我认为这是我们所见过的最好的化疗后生存期数据。”大多数接受enzalutamide治疗的病人前列腺特异性抗原的反应均大于基线的50%，其中还包括相当一部分PSA值下降超过基线的90%的病人。

de Bono博士说：“说实话我从未想过这群病人PSA的下降幅度会达到25%至90%。”Enzalutamide是一种雄激素受体信号拮抗剂，在前临床模型中，没有证据表明其具有激动剂活性。de Bono博士解释道，雄激素受体信号的破坏对于整个信号传导通路都存在着影响。

在I/II期实验当中，无论是对于未接受化疗还是化疗后疾病进展的CRPC患者，该药的抗肿瘤活性均被证实。两类病人中的很大一部分PSA值的下降均大于或等于50%。早期的阳性结果促成了enzalutamide治疗CRPC患者的III期、多中心、随机临床实验的开展。来自15个国家156个研究中心的调查者将那些对多西泰索（泰索帝）治疗无反应的癌症患者作为实验对象。这些病人以2:1的比例被随机分为每日以enzalutamide治疗的实验组和以相同剂量安慰剂治疗的对照组。并以总生存期作为主要终末点。

de Bono指出，类固醇类药物并非必不可少的，但医生们可以将它们同研究药物一同使用。次要终末点包括反应指标和无进展生存期（PFS）。初步分析包含1199个病人，它们的中位数年龄为69岁。半数以上的病人之前曾接受过三次或三次以上的激素治疗，超过四分之一的病人曾接受过两个或两个以上疗程的化疗。所有病人均接受过多西泰索的治疗，中位数疗程为8个周期。在计划的中期分析显示enzalutamide实验组的生存期明显增高后，该项研究提前结束。整个样本群体的中位数随访期为14.4个月。4.9个月的生存期差异意味着enzalutamide实验组相对于对照组来说死亡风险降低了37%。实验组和对照组的中位数治疗时间分别为8.3个月和3个月。

实验组和对照组的客观反应率分别为28.9%和3.8%（P<0.0001）。据de Bono博士报告，在enzalutamide实验组有54%的病人PSA值下降了至少50%，而对照组仅有2%（P<0.0001）。与此同时，在enzalutamide实验组有25%的病人PSA下降超过了90%，而对照组仅有1%。（P<0.0001）

中位数无进展生存期在enzalutamide实验组和对照组分别为8.3个月和3个月，这意味着生化进展中的风险降低了75%。放疗性中位数无进展生存期在enzalutamide实验组和对照组分别为8.3个月和2.9个月目标药剂的治疗也在很大程度上提高了骨相关事件的首发时间（实验组和对照组分别为16.7个月和13.3个月，P<0.0001）。在整体和个体范围中，对enzalutamide实验组病人生活质量评价的评分也均显示出明显的优势。实验组和对照组的副反应发生率基本相同，严重副反应、由于副反应而中断治疗以及致死性副反应的发生率也相差无几。

实验组和对照组病人发生心脏事件的比例也基本相同。五例使用enzalutamide治疗的病人出现了癫痫发作。其中两例病人患有颅内疾病，一例病人中枢神经系统多处受累。另外一例病人无意中注射了利多卡因，还有一例病人有重度的饮酒史，并在实验过程中也未中断。

de Bono说道：“我认为留意到一些病人存在干扰实验的因素十分重要，然而，对照组中却没有一例病人出现癫痫发作。作为受邀的讨论者，医学博士WilliamKevin Kelly记录了enzalutamide和阿比特龙（Zytiga）在临床实验结果中的相似之处，并在2011年对于多西泰索治疗后转移性CRPC的治疗中得到了认同。

来自费城的托马斯·杰弗逊大学，Kelly博士说道：一项并列式的对照显示了enzalutamide和阿比特龙（Zytiga）在复发形式和放疗性进展中的显著相似性，这就意味着虽然两种药物有着不同的作用机制，最后对于雄激素受体轴都有相似的影响。kelly认为在接受enzalutamide治疗的病人中所观察到的癫痫发作需要进行进一步研究，因为在临床前模型的研究中发现，雄激素受体拮抗剂与震颤的发生相关。

摘要号：4519

题目：Primary, secondary, and quality-of-life endpoint results from the phase III AFFIRM study of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor.

雄激素受体信号抑制剂MDV3100的III期AFFIRM研究：主要、次要终点以及生活质量结果

摘要：

Background: MDV3100, a novel androgen receptor signaling inhibitor (ARSI), inhibits: 1) binding of androgens to AR, 2) AR nuclear translocation, and 3) association of AR with DNA. MDV3100 was active in a phase I-II trial enrolling pre- and post-docetaxel castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients. The AFFIRM trial evaluated whether MDV3100 could provide benefit to men with post-docetaxel CRPC.

Methods: In this double-blind, multinational phase III study, patients who had received docetaxel-based chemotherapy were randomized 2:1 to MDV3100 160 mg/day or placebo. Treatment with corticosteroids was allowed but not required. Patients were stratified by baseline ECOG and mean brief pain inventory score. The primary endpoint was overall survival (OS). Other efficacy endpoints included radiographic progression-free survival (rPFS), time to PSA progression (TTPP), soft tissue objective response (PR+CR), PSA response, and quality of life (QoL) response (FACT-P).

Results: 800 patients were randomized to MDV3100 and 399 to placebo with respective median treatment durations of 8.3 and 3.0 months.Based on a planned interim analysis at 520 deaths, the Independent Data Monitoring Committee recommended the study be unblinded and placebo patients offered MDV3100. Efficacy results are presented (Table). The most common MDV3100 events with an incidence higher than placebo were fatigue (34% vs 29%), diarrhea (21% vs 18%), and hot flush (20% vs 10%). Grade >3 events of interest were cardiac disorders (0.9% MDV3100 vs 2% placebo), fatigue (6% MDV3100 vs 7% placebo), seizure (0.6% MDV3100 vs. 0% placebo), and LFT abnormalities (0.4% MDV3100 vs 0.8% placebo).

Conclusions: MDV3100, a novel ARSI, is well-tolerated and significantly prolongs OS, slows disease progression, and improves QoL in men with post-docetaxel CRPC.

编辑: xy 作者:丁香园通讯员

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