勃林格殷格翰公布阿法替尼用于肺癌的LUX-Lung3研究结果

阿法替尼注册研究显示该药应用于伴有EGFR突变的肺癌患者可带来前所未有的一线治疗效果。在ASCO官方新闻发布会上公布了引人瞩目的LUX-Lung 3研究结果：阿法替尼相较最佳标准化疗可显著延缓癌症进展。

3期临床研究LUX-Lung 3的结果显示，肺癌患者接受不可逆性ErbB家族拮抗剂阿法替尼这一新型化合物的一线治疗可使患者在肿瘤重新开始生长之前的生存时间达到将近一年（无进展生存期 (PFS)为 11.1个月），而接受标准化疗（培美曲塞/顺铂）的患者则为稍超过半年（PFS为6.9个月）。值得重视的是，在那些伴有最为常见的EGFR突变类型（del19和L858R，占所有EGFR突变的90%）的患者中，接受阿法替尼治疗的患者的无进展生存期超过了一年（PFS为 13.6个月），而对照组患者则为稍超过半年（PFS为 6.9个月）。

勃林格殷格翰公司开展的注册研究 LUX-Lung 3旨在考察公司所研发的前沿化合物阿法替尼，该研究也是迄今为止规模最大和最为严谨的针对EGFR (ErbB1)突变阳性的晚期肺癌患者的临床研究。主要终点是无进展生存期（PFS）。

阿法替尼与现有的靶向治疗的不同之处在于其能够不可逆性地抑制ErbB家族受体

“LUX-Lung 3研究不仅达到了主要研究终点，还显示阿法替尼，尤其是在伴有最为常见的EGFR突变类型的患者中，相较化疗可使无进展生存期几乎延长一倍。” 来自位于台北的台湾大学医学院肿瘤研究中心主任、LUX-Lung 3研究的主要研究者 JaMEs Chih-HSin Yang如此评价道。“基于此项规模最大、设计最为严谨的注册研究所证实的疗效，以及全新的作用机制，阿法替尼有可能成为针对这一特定患者人群的最有价值的治疗选择之一。”

接受阿法替尼治疗的患者所出现的疾病进展延迟与限制生活的、与疾病相关的症状的控制的改善存在相关联系。接受阿法替尼治疗的患者中，有更多人获得了症状改善，包括呼吸困难（气短）、咳嗽和胸痛等。阿法替尼还可推迟这些症状的发生。

基于肺癌患者生活质量的标准评估问卷显示，阿法替尼治疗可带来显著的生活质量的改善（例如，日常工作和居家活动）。

“我们非常高兴能够看到公司诸多抗肿瘤产品线中的第一个化合物明确显示出在那些伴有EGFR突变的肺癌患者中的临床受益， 及潜在疗效。”勃林格殷格翰公司总部高级医学副总裁 Klaus Dugi教授如此说道。“LUX-Lung 3研究的结果非常鼓舞人心，我们会努力将这一个体化治疗选择尽快提供给到那些需要此类治疗的患者。”

与阿法替尼治疗有关的最为常见的不良事件是腹泻和皮肤相关性副作用。这些不良事件与EGFR被抑制后的预期效应一致，并与之前开展的研究一致，而且是可预测的、可治疗的和可逆的。这些不良事件极少导致停药。

为进一步探索阿法替尼作为肺癌治疗选择的潜力，勃林格殷格翰公司已经启动了两项新研究，将阿法替尼与靶向治疗药物进行头对头的比较。这两项研究目前正在入组患者。 LUX-Lung 7是一项 IIb期临床研究，旨在评估阿法替尼相较吉非替尼作为一线治疗应用于EGFR突变阳性的NSCLC患者的效果。LUX-Lung 8是一项III期临床研究，旨在就阿法替尼和厄洛替尼作为二线治疗应用于鳞状细胞肺癌的效果进行头对头比较。

阿法替尼与现有的靶向治疗的不同之处在于其能够不可逆性地抑制ErbB家族受体，换言之，阿法替尼不仅可抑制EGFR (ErbB1)、还可抑制ErbB家族中的其他相关成员，所有这些受体均与促进肿瘤细胞生长、迁移和代谢的相关途径有关。针对阿法替尼所具有的可能会对肿瘤产生更显著影响的独特作用机制的临床意义的研究已为启动LUX-Lung研究计划奠定了基础。

上述研究的完整结果将于今天在芝加哥举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）第48届年会上通过大会发言进行发布。

关于LUX-Lung 3研究

LUX-Lung 3是一项大规模、随机、开放标记的III期注册研究，旨在将阿法替尼相较两种化疗药物培美曲塞和顺铂作为一线治疗应用于伴有EGFR突变的IIIb期或IV期NSCLC患者的效果进行比较。此项研究在全球范围内入组345名EGFR突变阳性的NSCLC患者。LUX-Lung 3是迄今为止规模最大的针对EGFR突变阳性的NSCLC患者的研究，也是首个在这一人群中与培美曲塞/顺铂进行比较的对照研究（1）。

在阿法替尼治疗组中最常见的药物相关性不良事件是腹泻（95%）、皮疹（62%）和甲沟炎（57%）。化疗组（培美曲塞/顺铂）中最常见药物相关性不良事件是恶心（66%）、食欲下降（53%）和呕吐（42%）。在研究中，与治疗相关的不良事件有关的停药率较低（阿法替尼组停药率为8%；化疗组为12%）。在阿法替尼组，有1%的患者因腹泻而停药。

关于肺癌

肺癌是在全球范围内最为常见和最为致命的一种癌症：每年新发病例达到一百六十万。 由于预后较差，每年因肺癌而致死的人数达到一百三十八万（3）。总体而言，所有肿瘤相关性死亡中，有18%源于肺癌（3）。 肺癌占所有新发癌症的13%（4），吸烟是肺癌的主要病因（5）。

对肺癌患者的EGFR突变状况进行早期检测对于改善患者预后而言是非常重要的。罹患NSCLC的白种人和亚洲人中分别有10-15%和40%的人伴有EGFR突变，而Del19和L858R这两种突变占所有突变类型的90%（2）。

关于阿法替尼

阿法替尼是一种不可逆性ErbB家族抑制剂，可抑制ErbB家族中所有激酶受体的信号转导2，后者在那些侵袭最强和具有较高死亡率的癌症的生长和播散过程中发挥着关键性作用（包括肺癌、乳腺癌和头颈癌）。阿法替尼目前也处于针对乳腺癌和头颈癌的III期临床研究进程中。

关于勃林格殷格翰抗肿瘤业务

基于在呼吸、心血管、代谢、神经、病毒和免疫领域的科研实力和优异表现，勃林格殷格翰已经启动了一项重要的研究计划以研发创新性的抗肿瘤药物。勃林格殷格翰公司与国际学术界和一系列全球领先的肿瘤治疗中心保持密切合作，致力于发现和开发全新的癌症治疗药物。勃林格殷格翰公司通过利用科学进步、针对临床需求研发一系列针对各种实体瘤和血液肿瘤的靶向治疗药物使得这一承诺得以落实。

目前研发重点包括三个领域的化合物：血管生长抑制剂、信号转导抑制剂和细胞周期激酶抑制剂。Nintedanib (BIBF 1120)， 一种血管生长抑制剂，目前正处于针对NSCLC和卵巢癌的III期临床研究阶段。Afatinib 目前正处于针对NSCLC和乳腺癌的III期临床研究阶段。在细胞周期激酶抑制领域，勃林格殷格翰公司研发了极体样激酶-1(Plk-1)抑制剂volasertib，Plk-1是一种参与细胞分裂的蛋白质。这一化合物目前正处于针对急性髓性白血病的II期临床研究过程中。

勃林格殷格翰公司的抗肿瘤后续产品线正处于蓬勃发展阶段，这也显示了公司对于这一疾病领域进行研发的长期承诺。

勃林格殷格翰公司

勃林格殷格翰公司是全球排名前20位的制药公司之一。总部位于德国殷格翰，在50个国家拥有145家子公司和超过44000名员工。自从1885年成立以来，这家家族企业一直致力于研发、制造及推广各种对人类和动物具有极高治疗价值的创新药品。

作为公司文化的核心成分，勃林格殷格翰始终承诺担负社会责任，从参与社会公益项目，到关爱员工及其家属和在全球型营运基础上为所有员工提供均等的机会。互相合作和尊重、保护环境和可持续性发展构成了勃林格殷格翰公司所有努力的核心因素。

在2011年，勃林格殷格翰公司净销售额达132亿欧元，公司将其最大业务 -- 处方药业务销售额的23.5%投入于研发。

摘要号：LBA 7500

题目：LUX-lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations.

LUX-lung 3：afatinib对比培美曲塞联合顺铂作为EGFR突变的晚期腺癌一线治疗的随机、开放III期研究

摘要：

Background: Afatinib (A) is a selective, orally bioavailable, irreversible ErbB family blocker of EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), and ErbB4. This global study investigated the efficacy and safety of A compared with pemetrexed/cisplatin (PC) in pts with EGFR mutation positive advanced lung adenocarcinoma.

Methods: Following central testing for EGFR mutations (companion diagnostic TheraScreen EGFR RGQ PCR kit), 345 pts (stage IIIB/IV, PS 0–1, chemo-naive) were randomized 2:1 (A: 230; PC: 115) to daily A 40 mg or iv PC (500 mg/m2 + 75 mg/m2 q21 days up to 6 cycles). Primary endpoint was progression-free survival (PFS) by central independent review.

Results: Baseline characteristics were balanced in both arms: median age, 61 y; female, 65%; Asian, 72%; never-smoker, 68%; Del19, 49%; L858R, 40%; other mutations, 11%. Treatment with A led to a significantly prolonged PFS vs PC (median 11.1 vs 6.9 mos; HR 0.58 [0.43–0.78]; p=0.0004). In 308 pts with common mutations (Del19/L858R), median PFS was 13.6 vs 6.9 mos, respectively (HR=0.47 [0.34–0.65]; p<0.0001). Objective response rate was significantly higher with A (56% vs 23%; p<0.0001). Significant delay in time to deterioration of cancer-related symptoms of cough (HR=0.60, p=0.0072) and dyspnea (HR=0.68, p=0.0145) was seen with A vs PC. Most common drug-related adverse events (AEs) were diarrhea (95%), rash (62%) and paronychia (57%) with A, and nausea (66%), decreased appetite (53%) and vomiting (42%) with PC. Drug-related AEs led to discontinuation in 8% (A; 1% due to diarrhea) and 12% of pts (PC).

Conclusions: LUX-Lung 3 is the largest prospective trial in EGFR mutation positive lung cancer and the first study using pemetrexed/cisplatin as a comparator. Treatment with afatinib significantly prolonged PFS compared to PC, with significant improvements in secondary endpoints. AEs with afatinib were manageable, with a low discontinuation rate. With 4.2 mos PFS improvement in the overall population and 6.7 mos in pts with common mutations, afatinib is a clinically relevant first-line treatment option.

编辑: xy 作者:丁香园通讯员

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