T-DM1治疗进展期HER2阳性乳腺癌优于卡培他滨+拉帕替尼

在美国临床肿瘤学会(ASCO)2012年会上报告的EMILIAIII期随机试验表明，抗体-药物共轭新药T-DM1用于进展期HER2阳性乳腺癌比标准治疗更有效，毒性也更小。

在这项试验中，研究者总共招募了991例局部进展或转移性HER2阳性乳腺癌患者，并且所有患者之前都曾接受紫杉烷和曲妥珠单抗治疗。这些患者被平均分组，接受静脉输注T-DM1(又名曲妥珠单抗emtansine)，每3周1次，或者口服标准剂量的卡培他滨和拉帕替尼，后者是目前唯一在美国获得批准的用于曲妥珠单抗耐药性HER2阳性转移性乳腺癌的联合用药方案。不准备在疾病进展时进行治疗交叉。

主要研究者、美国杜克大学杜克癌症研究所的Kimberly L. Blackwell博士报告称，该试验的主要疗效终点之一中位无进展生存期在T-DM1组中为9.6个月，而在卡培他滨+拉帕替尼组中仅为6.4个月[危险比(HR)：0.65；P<0.0001]。基于这一结果，研究者就总生存期开展了中期分析，这是该试验的另一个主要疗效终点。虽然T-DM1也有效延长了患者的中位总生存期(没有达到vs. 23.3个月；HR：0.62；P<0.0005)，但组间差异还是略低于事先定义的终止试验的统计学阈值。

就药物的安全性而言，T-DM1组3级或3级以上血小板减少(12.9% vs. 0.2%)以及天冬氨酸转氨酶(4.3% vs. 0.8%)和丙氨酸转氨酶(2.9% vs. 1.4%)升高的发生率更高；另一方面，卡培他滨+拉帕替尼组腹泻(20.7% vs. 1.6%)、手足综合征(16.4% vs. 0%)和呕吐(4.5% vs. 0.8%)的发生率更高。T-DM1组3级或3级以上不良事件的总发生率大约比联合治疗组低1/3 (41% vs. 57%)。

Blackwell博士补充道，卡培他滨+拉帕替尼组因药物毒性而停止治疗的患者比例也显著高于T-DM1组。她希望这些数据能够支持该药获准用于HER2阳性乳腺癌患者。Blackwell博士还在新闻发布会上表示：“T-DM1是一种全新的HER2阳性乳腺癌治疗方式。我认为这是诸多抗体-药物共轭物中首个能将强效抗癌药物与抗体的靶向给药体系相结合的产品。我相信它将会给HER2阳性转移性乳腺癌患者提供一种非常重要的治疗选择。”

美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的Andrew D. Seidman博士在接受采访时评论道：“这是今年最令人振奋的乳腺癌研究进展之一。”他高度称赞该药的作用机制：“可以说这是改变陈旧思维的一种方式。我们手中已经握有一颗灵巧炸弹：我们已经能让曲妥珠单抗靶向作用于癌细胞而发挥一定的毒性作用。这是精准医学，优于现行的标准治疗，即两种口服药物联合使用。”

Seidman博士补充道，T-DM1“可以预防乳腺癌进展，至少在早期分析中能够延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期。在纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心开展的临床试验中，我们自己也有使用该药的实践经验，它确实有效，也很温和，因此广受欢迎”。

生产商目前正在准备向美国食品药品管理局(FDA)提交T-DM1的上市申请，所申请的适应证很可能与该试验纳入的患者人群类似，即作为晚期HER2阳性乳腺癌患者的一线、二线和三线治疗。

Blackwell博士声明无相关经济利益冲突。该试验由T-DM1的生产商基因泰克公司资助。Seidman博士声明担任了Enzon和惠氏公司的顾问，接受了Celgene、基因泰克和Genomic Health公司提供的酬金。

摘要号：LBA1

题目：Primary results from EMILIA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine (X) and lapatinib (L) in HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab (T) and a taxane.

EMILIA研究主要结果：一项在曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)中比较T-DM1和卡培他滨联合拉帕替尼的III期研究

摘要：

Background: T-DM1 is an antibody-drug conjugate comprising T, a stable linker, and the potent cytotoxic agent DM1; it incorporates the antitumor activities of T and the HER2-targeted delivery of DM1.

Methods: EMILIA is a randomized study of T-DM1 vs XL, the only approved combination for T-refractory HER2+ MBC. Patients (pts) received T-DM1 (3.6 mg/kg IV q3w) or X (1000 mg/m2 PO bid, days 1–14 q3w) + L (1,250 mg PO daily) until progressive disease (PD) or unmanageable toxicity. Pts had confirmed HER2+ MBC (IHC3+ and/or FISH+), and prior therapy with T and a taxane. Primary end points were PFS by independent review, OS and safety. An interim OS analysis (efficacy boundary: HR= 0.617; p=0.0003) was planned at the time of the final PFS analysis.

Results: 991 pts were enrolled; 978 received treatment. Median (med) durations of follow-up were 12.9 (T-DM1) and 12.4 (XL) months (mo). Baseline demographics, prior therapy and disease characteristics were balanced. There was a significant improvement in PFS favoring T-DM1 (med 9.6 vs 6.4 mo; HR=0.650 [95% CI, 0.549–0.771]; p <0.0001). The med T-DM1 OS was not reached vs 23.3 mo (HR=0.621 [95% CI, 0.475–0.813]; p=0.0005); the interim efficacy boundary was not crossed. T-DM1 was well tolerated with no unexpected safety signals. The most common grade ≥3 adverse events (AEs) per treatment were for T-DM1: thrombocytopenia (12.9% vs 0.2%), increased AST (4.3% vs 0.8%), and increased ALT (2.9% vs 1.4%); for XL: diarrhea (20.7% vs 1.6%), palmar plantar erythrodysesthesia (16.4% vs 0) and vomiting (4.5% vs 0.8%). The table lists other end points.

Conclusions: T-DM1 conferred a significant and clinically meaningful improvement in PFS compared with XL. Other end points support T-DM1 as an active and well-tolerated novel therapy for HER2+ advanced BC.

编辑: xy 作者:丁香园通讯员

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