张清媛：T-DM1治疗进展期HER2阳性乳腺癌优于卡培他滨+拉帕替尼

张清媛教授

一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于6月1号-5号在美国芝加哥举行，今年的主题是“协作——征服肿瘤（Collaborating to Conquer Cancer）”。该年会在乳腺癌领域新研究，新进展，层出不穷。本文将选取其中一些热门研究进行探讨，以期及时更新知识，提高认识，更有效地征服肿瘤。

1.乳腺癌一线治疗 新药白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)和伊沙匹隆(ixabepilone)效果无优势。

在CALGB 40502/NCCTG N063H研究中，共纳入799名病人，随机分入3个开放标记一线化疗组：紫杉醇组(90 mg/m2，每周1次，最常用的剂量方案)、白蛋白结合型紫杉醇组(150 mg/m2，每周1次)和伊沙匹隆组(16 mg/m2，每周1次)。所有3组均加用贝伐珠单抗(每2周1次)，均采用给药3周停药1周的方案。治疗6个周期后获得应答或疾病稳定的患者可停止化疗，仅继续接受贝伐珠单抗治疗。中位随访12个月的结果显示，白蛋白结合型紫杉醇组[9.2个月；危险比(HR)=1.19；P=0.12]和伊沙匹隆组(7.6个月；HR=1.53；P＜0.0001)的无进展生存期均短于紫杉醇组(10.6个月)。紫杉醇组、白蛋白结合型紫杉醇组和伊沙匹隆组≥3级不良事件的总发生率分别为55%、79%和59%。白蛋白结合型紫杉醇组和伊沙匹隆组≥3级非血液学不良事件的发生率显著高于紫杉醇组。白蛋白结合型紫杉醇组和伊沙匹隆组周围神经病变发生率也高于紫杉醇组。白蛋白结合型紫杉醇组≥3级血液学事件的发生率显著高于紫杉醇组，而伊沙匹隆组该发生率则显著低于紫杉醇组。

点评：这项纳入既往未接受过化疗的局部复发或转移性乳腺癌女性患者的Ⅲ期研究显示，白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)和伊沙匹隆(ixabepilone)这两种较新且昂贵的乳腺癌治疗药物的有效性和安全性并不高于1992年批准的紫杉醇这种老药。从中可以看出，固然开发新药有助于改善肿瘤的治疗水平，但老药的疗效不一定比新药差。对于转移性乳腺癌，我们在标准治疗的基础上，应重视对其加深研究，在给药时间，途径，及剂量上不断探索。并重视分析病人肿瘤的分子特征，给以病人个体化治疗，使现有治疗手段更充分发挥疗效。

2.T-DM1治疗进展期HER2阳性乳腺癌优于卡培他滨+拉帕替尼。

EMILIA III期随机试验表明，抗体-药物共轭新药T-DM1用于进展期HER2阳性乳腺癌比标准 治疗更有效，毒性也更小。在这项试验中，研究者总共招募了991例局部进展或转移性HER2阳性乳腺癌患者，并且所有患者之前都曾接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗。这些患者被平均分组，接受静脉输注T-DM1，每3周1次，或者口服标准剂量的卡培他滨和拉帕替尼，后者是目前唯一在美国获得批准的用于曲妥珠单抗耐药性HER2阳性转移性乳腺癌的联合用药方案。不在疾病进展时进行治疗交叉。该试验 的主要疗效终点之一中位无进展生存期在T-DM1组中为9.6个月，而在卡培他滨+拉帕替尼组中仅为6.4个月[危险比(HR)：0.65；P<0.0001]。基于这一结果，研究者就总生存期开展了中期分析，这是该试验的另一个主要疗效终点。虽然T-DM1也有效延长了患者的中位总生存期(没有达到vs. 23.3个月；HR：0.62；P<0.0005)，但组间差异还是略低于事先定义的终止试验的统计学阈值。?就药物 (http://www.chemdrug.com/)的安全性而言，T-DM1组3级或3级以上血小板减少(12.9% vs. 0.2%)以及天冬氨酸转氨酶(4.3% vs. 0.8%)和丙氨酸转氨酶(2.9% vs. 1.4%)升高的发生率更高；另一方面，卡培他滨+拉帕替尼组腹泻(20.7% vs. 1.6%)、手足综合征(16.4% vs. 0%)和呕吐(4.5% vs. 0.8%)的发生率更高。T-DM1组3级或3级以上不良事件的总发生率大约比联合治疗组低1/3 (41% vs. 57%)。?

点评：T-DM1是一种免疫抗体结合物：其中曲妥珠单抗充当制导装置，将具有细胞毒性的DM1传递到HER2阳性的癌细胞上。它是诸多抗体-药物共轭物中首个能将强效抗癌药物与抗体的靶向给药体系相结合的产品 (http://pdgy.71zs.com/)。是一种全新的HER2阳性乳腺癌治疗方式，它将会给HER2阳性转移性乳腺癌患者提供一种非常重要的治疗选择，值得进一步研究并应用。

3.随机辅助使用依西美坦或者阿那曲唑的绝经后乳腺癌患者：骨质疏松可预测EFS和DDFS

加拿大学者对NCIC CTG MA.27研究中的7576例绝经后随机辅助使用依西美坦或者阿那曲唑的乳腺癌患者的骨质疏松情况进行了分析。无事件生存期（EFS）是首要的疗效终点。远期无病生存率（DDFS）是第二个疗效终点。MA.27允许使用双磷酸盐类预防或者治疗骨质减少或者骨质疏松。使用多变量分层Cox回归检测多方面的有效性，如实验治疗，骨质疏松，基准线患者，EFS；DDFS；仅有骨转移；骨和其他部位同时转移；无骨转移。骨髓转移（N=8）被排除。7576名女性中有654例（8.6%）患者在基线时有骨质疏松，另661例在复发前有骨质疏松（8.6%）。EFS事件发生693/7576（9.15%）。骨质疏松与EFS [HR 0.81 (95% CI 0.66-0.99), p=0.04]显著相关，在E 与 A 的多变量危险比：1.02, 95% CI 0.88-1.19, p=0.77中没有差别。313人发生DDFS事件。骨质疏松与DDFS相关联[HR 0.71 (95% CI 0.51-0.98), p=0.04],校正E 与A 的危险比：0.94 (95% CI of 0.75-1.17), p=0.56。骨质疏松均与更优的EFS和DDFS显著相关，而与复发部位无关。

点评：芳香化酶抑制剂（AI）是一组对患有乳腺癌的绝经后妇女的骨骼健康具有潜在有害作用的药物。迄今为止许多大型的临床研究结果都喻示，第三代的AIs对骨转换、BMD和骨折危险性都有不利的影响。随着AIs越来越广泛的使用，其对骨骼的影响变得不可忽视。该研究结果提示绝经后妇女因患乳腺癌需使用AIs作为辅助用药治疗时，骨质疏松均与更优的EFS和DDFS显著相关，而与复发部位无关。但应用时也不该忽视这一不良反应，适时进行BMD监测，评估骨折的危险性，如有必要，还应给予抗骨质疏松药物。争取在获得更优的EFS和DDFS的同时，也拥有更好的骨骼质量。

4.转移性乳腺癌：GP维持治疗可改善患者预后

韩国一项前瞻性、多中心、随机Ⅲ期研究将已经接受六周期GP方案化疗（吉西他滨d1,8  1250 mg/m2 ，紫杉醇d1  175 mg/m2  ，三周方案）后获得临床疗效（CR+PR+SD）的231名转移性乳腺癌患者，随机分为维持化疗组（n=116）和观察组（n=115）。患者中位年龄为49岁（28-76岁），激素受体(HR)阳性 和 HR阴性的人数分别为172（74.5%）和59（25.5%），维持化疗组的中位化疗周期数是12（6-32）。在随访期间（中位随访时间为33个月），维持治疗组的中位PFS时间优于观察组（分别为12.0与8.3个月，p=0.030）。其中，年龄<50岁（危害比=0.50，p=0.001），HR阴性患者（危害比=0.52，p=0.019）在接受维持化疗组中PFS获益更为明显。同样，维持治疗组的中位OS优于观察组（36.8与28.0 月, p=0.047）。在副反应方面，>2级的毒性在维持化疗组更为常见，但是没有统计学意义(41.7%与33.3%, p=0.210)；同时，一系列生活质量评价在两组间也未显示差异。对GP方案一线治疗临床有效的转移性乳腺癌患者继续使用GP方案维持治疗，在PFS与OS上均显著延长，且年龄＜50岁和HR阴性者PFS更佳，且未影响患者生活质量。

点评：转移性乳腺癌患者化疗可获得生存获益，但是最优的化疗时间仍存在争议。对于转移性乳腺癌， GP维持治疗可适度改善OS或PFS，临床应用时还应注意患者对化疗的耐受性。加强对乳腺癌维持治疗的研究，寻找更加药物方案，适用人群。

编辑: xy 作者:丁香园通讯员

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