血清降钙素原指导重症患者抗感染治疗一例

患者男性，71 岁，因间断发热 2 周，加重 4 天于 2017 年 11 月 24 日入我院。既往 2 型糖尿病 10 余年，口服药物控制血糖，血糖控制欠佳。2 周前患者出现排尿困难，伴腹胀，并伴有发热，无寒颤，自测体温 38.9 ℃。就诊于当地医院，发现尿潴留明显，给予留置导尿，并给予左氧氟沙星抗感染等治疗。经治疗患者情况逐渐好转，但仍有间断发热。4 天前患者再次出现发热，体温 38.5 ℃，入当地医院测随机血糖 37.7 mmol/L。尿常规示：隐血（+++），尿糖（++），酮体可疑阳性。血常规：白细胞 15.9×10⁹/L。给予莫西沙星抗感染治疗，并给予控制血糖等治疗，但患者情况未见明显好转，仍有发热，最高体温 39 ℃，且出现血压下降，为 90/50 mmHg。

为进一步治疗来我科。入科查体：体温 38.6 ℃，心率 128 次/分，呼吸 28 次/分，血压 105/57 mmHg（去加肾上腺素维持血压）。患者神志清，精神差，双肺呼吸音稍粗，腹部柔软，无明显的压痛及反跳痛，肠鸣音未见异常。双下肢不肿。留置导尿，尿量每日约 2000 ml。入科后胸部 X 线片示未见明显异常。腹部+盆腔 CT：膀胱壁厚、其内密度不均匀并斑点状高密度影，前列腺肥大并增生。B 超示：肾盂积水、膀胱内结石、前列腺增生。血常规示：白细胞 14.4×10⁹/L，中性粒细胞百分比 91.0%、血红蛋白 124 g/L、血小板计数 68×10⁹/L。降钙素原（Procalcitonin,PCT）（免疫发光测定法，勃拉姆斯降钙素原，赛默飞世尔公司）>100 ng/ml。C 反应蛋白 247.9 mg/L。随机血葡萄糖 26.30 mmol/L。肾功能：尿素 15.03 mmol/L、肌酐 152umol/L。尿常规：隐血（+++）、酮体可疑阳性、尿蛋白（+++）、白细胞（+++）。并留取了尿培养等。APACHE2 计分 16 分。患者感染指标升高，血压偏低，考虑泌尿系感染可能。

诊断：

泌尿系感染，2 型糖尿病，糖尿病肾病？考虑泌尿系感染以格兰氏阴性菌感染多见，结合患者外院使用抗生素情况，给予美罗培南抗感染治疗，并根据患者肌酐清除率计算抗生素剂量。同时给予补液，去甲肾上腺素维持血压，控制血糖等综合处理。11 月 26 日患者体温 37.0℃，心率 112 次/分，呼吸 26 次/分，血压 122/76 mmHg，已经停用了升压药物，血常规示白细胞计数 10.82×10⁹/L、中性粒细胞百分比 88.8%、血红蛋白 118 g/L、血小板计数 44×10⁹/L。尿常规：隐血（+++）、酮体阴性、尿蛋白（++）、白细胞（+）。降钙素原 61.390 ng/ml。尿素 13.26 mmol/L、肌酐 128 umol/L。11 月 28 日尿培养回报为大肠埃希菌，对美罗培南敏感。

患者体温正常，血常规示白细胞计数 8.52×10⁹/L、中性粒细胞百分比 84.3%、血红蛋白 131 g/L、血小板计数 54×10⁹/L。降钙素原 24.120 ng/ml。考虑大肠埃希菌，考虑为致病菌，且抗感染治疗后降钙素原明显下降，抗感染治疗有效，继续美罗培南抗感染治疗。11 月 30 日患者降钙素原 10.670 ng/ml。C 反应蛋白 87.36 mg/L。体温正常。12 月 1～2 日患者降钙素原 3.320 ng/ml～6.090 ng/ml。C 反应蛋白 115.4 mg/L。体温 37.0～38.5 ℃ 波动，血常规示白细胞计数 10.52×10⁹/L、中性粒细胞百分比 90.1%、尿常规隐血（1+）、尿蛋白（1+）、白细胞阴性。

再次拍胸部 X 线片示较前无明显变化。考虑患者降钙素原下降到一定水平未再下降，且出现波动，并有体温及血常规的波动，考虑患者仍存在未控制的感染。考虑患者为 2 型糖尿病，血糖控制欠佳，且近一段时间一直使用广谱抗生素，存在真菌感染的高危因素。目前患者血流动力学稳定，因此给予加用氟康唑抗感染。同时查真菌 D-葡聚糖（G 试验）117.29 pg/ml、曲霉菌血清学（GM 试验）0.41 实验，留取血培养及尿培养均阴性。12 月 4 日患者体温正常，血常规示白细胞计数 8.78×10⁹/L，中性粒细胞百分比 82.5%。降钙素原 1.970 ng/ml。C 反应蛋白 74.1 mg/L。将美罗培南降为哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，继续氟康唑抗真菌治疗。12 月 8 日多次尿培养阴性，血象正常，体温不高，降钙素原 0.293 ng/ml。停用哌拉西林他唑巴坦。12 月 11 日患者体温、血象正常，G 实验正常，降钙素原 0.200 ng/ml。停用抗真菌药物，转出 ICU。

讨论：

PCT 是降钙素的前体，由 116 个氨基酸组成的无激素活性的急性期反应糖蛋白，生理状态下主要由甲状腺 C 细胞、外周单核细胞分泌，在健康人群中其水平很低，几乎检测不到^[1]。而在感染时，作为细菌细胞壁成分之一的脂多糖或机体释放的炎症因子诱导全身组织、细胞降钙素-Ⅰ基因表达，导致 PCT 持续释放^[2]。在众多细胞因子中，PCT 产生和释放更早，感染早期的 2～3 h 即可在血中检测到 PCT 的明显变化，与感染有较好的相关性，是感染的早期诊断指标^[3]。在全身感染时，血清 PCT 水平迅速升高，且持续时间长，可作为全身感染相对敏感且有特异性的指标，最近的荟萃分析表明 PCT 是早期诊断脓毒症患者有用的标志物，敏感性和特异性分别为 77%（95%CI 72%～81%）和 79%（95%CI 74%～84%）^[4]。PCT 在诊断脓毒症或脓毒性休克时具有较高的阳性预测值；相反，正常或非常低的 PCT 在排除感染方面具有较高的阴性预测价值^[2]。

研究认为 PCT 对不同部位及不同病原菌引起的感染的反应是不同的，因此可一定程度上帮助我们区分不同部位及不同病原菌的感染。血行播散性感染和腹腔内感染 PCT 升高率和检测值最高^[5]。对于泌尿系统感染而言，PCT 少有升高，部分升高病例可能为上尿路感染^[6]，但也和感染的病原菌有关。但也有研究指出与 C 反应蛋白或血白细胞计数相比，PCT 在诊断泌尿系统感染所致脓毒症方面具有更高的效能^[7]。PCT 具有诊断细菌感染的特异性，且与疾病严重程度呈正相关，当感染或炎症消除时其血清浓度会逐渐下降^[8]。而革兰阴性杆菌较革兰阳性球菌更倾向于刺激机体产生高水平的 PCT^[5,9]。在革兰氏阴性菌感染的脓毒症中，不同部位的感染引起 PCT 升高的程度亦有所差别。在常见的感染部位（肺部感染、腹腔感染、泌尿系统感染）的比较中，泌尿系统感染引起的 PCT 值高于肺部感染^[10]。相较于非发酵菌，肠杆菌属引起 PCT 升高的程度更高[^11]。真菌感染时 PCT 多轻度升高，但是在感染进行性加重或合并细菌感染时 PCT 可迅速升高。念珠菌血症患者的血清 PCT 水平明显低于细菌血流感染患者。因此对于 PCT 持续低水平重症患者提示可能存在念珠菌血症^[12]。可能是由于真菌感染释放类型和强度有别于革兰阴性杆菌或革兰阳性菌所诱发的细胞因子以及其他促炎性细胞因子^[13]。病毒及支原体感染时 PCT 多不升高，可能与支原体没有细胞壁，缺乏有效地刺激成分有关^[5]。

但是也有研究指出一些非感染情况下也可以出现 PCT 的升高。正常情况下降钙素原前体主要来源于甲状腺及肺组织，如果出现甲状腺或肺的疾病，可能出现 PCT 的升高，比如甲状腺癌、小细胞肺癌等。其它一些疾病也可以引起 PCT 的升高。如急性胰腺炎和非感染相关的心源性休克患者 PCT 均可以升高，且和病情严重程度及预后相关^[8]。创伤患者 PCT 也可出现轻至中度升高，且在 2～3 天达高峰，与疾病严重程度有相关性，这可能与创伤应激反应相关^[14]。但是如果出现 PCT 持续升高，且出现其它感染指标的变化，仍要考虑感染的可能。

本患者入院时相关检查提示合并泌尿系感染，且培养证实为大肠埃希菌，为革兰氏阴性菌感染。早期选用的抗生素为敏感抗生素，且治疗后 PCT 逐渐下降，证实治疗有效，使患者病情得到较好控制。在治疗中患者 PCT 出现的波动，且在低水平上波动，同时也出现真菌指标的升高，考虑与真菌的感染有关，因此早早给予了抗真菌治疗，虽然标本的培养均回报阴性，但抗真菌治疗后患者各项感染指标逐渐好转，病情得到控制。对于感染性疾病的诊断，传统的方法是通过相关标本进行病原菌培养，耗时长，一般需要 3～5 d 以上才能得出结果，且病原菌培养的阳性率不高，检出率<15%，因此降低了及时对症应用抗菌药物的可能。而 PCT 在培养结果出来之前能够更好的指导我们抗生素的选用。治疗过程中监测 PCT 的动态变化，能够更好的评价治疗效果。PCT 目前已经成为 ICU 患者抗感染治疗的重要参考指标。

参考文献：

[1] Wacker C,Prkno A, Brunkhorst F M,et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infectious Diseases,2013, 13(5):426-435.

[2] Cho S Y,Choi J H.Biomarkers of sepsis[J].Infect Chemother,2014,46(1):1-12.

[3] Zheng J,Li Q,Fu W,et al.Procalcitonin as an early diagnostic and monitoring tool in urosepsis following percutaneous nephrolithotomy[J].Urolithiasis,2015,43(1):41-47.

[4] Wacker C,Prkno A,Brunkhorst F M,et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infectious Diseases,2013, 13(5):426-435.

[5] 赵志鹏，王利君，李润清，等. 降钙素原在不同感染部位和类型中的应用价值 [J]. 中国实验诊断学，2017，21(12):2112-2115.

[6] Elpis, Mantadakis;Eleni, Plessa;Evridiki K, Vouloumanou,et al.Serum procalcitonin for prediction of renal parenchymal involvement in children with urinary tract infections: a meta-analysis of prospective clinical studies[J].The Journal of pediatrics,2009, 155(6): 875-881.

[7] 李贵忠，满立波，王海，等. 比较降钙素原、C 反应蛋白和血白细胞计数在经皮肾镜取石术后脓毒症诊断中的价值 [J]. 中华泌尿外科杂志，2017，38(1):42-46.

[8] 虞志新，吉木森，胡秀兰，等. 降钙素原对 ARDS 患者早期病情评估及预后的判断价值: 一项前瞻性观察性研究 [J]. 中华危重病急救医学，2017，29(1):34-38.

[9] Guo S Y, Zhou Y, Hu Q F, et al. Procalcitonin Is a Marker of Gram-Negative Bacteremia in Patients With Sepsis[J]. American Journal of the Medical Sciences, 2015, 349(6):499-504.

[10] Friend K E, Burgess J N, Britt R C, et al. Procalcitonin elevation suggests a septic source[J]. American Surgeon, 2014, 80(9):906-909.

[11] Leli C, Ferranti M, Moretti A, et al. Procalcitonin Levels in Gram-Positive, Gram-Negative, and Fungal Bloodstream Infections[J]. Disease Markers, 2015, 2015:701480.

[12] Martini A, Gottin L, Menestrina N, et al. Procalcitonin levels in surgical patients at risk of candidemia.[J]. Journal of Infection, 2010, 60(6):425-430.

[13] Tavares E, Maldonado R, Ojeda M L, et al. Circulating Inflammatory Mediators during Start of Fever in Differential Diagnosis of Gram-Negative and Gram-Positive Infections in Leukopenic Rats[J]. Clinical & Diagnostic Laboratory Immunology, 2005, 12(9):1085-1093. [14]Wojtaszek M,Staśkiewicz G,Torres K, et al.Changes of procalcitonin level in multiple trauma patients[J]. Anaesthesiology Intensive Therapy, 2014, 46(2):78-82.

作者单位：西安交通大学第一附属医院重症医学科
通讯作者：郭利涛，Email: glt02@163.com

编辑： z翟某某    来源：丁香园