北京上市会专家研讨会

刘又宁教授、孙铁英教授、王睿教授、徐英春教授参与研讨会现场

在北京上市会现场，各位教授就医院感染常见的多重耐药菌或泛耐药菌的现状及治疗难点，替加环素在医院获得性肺炎（HAP）中的作用等问题进行了热烈探讨。

医院获得性肺炎致病菌现状

医院获得性肺炎（HAP）是医院最常见的获得性感染，刘又宁教授介绍说呼吸学会在一年前发表了一项调查，调查结果显示，我国排在首位的HAP致病菌是鲍曼不动杆菌，排在第二位的是铜绿假单胞菌，排在第三位的是MRSA，这一点与亚太大部分国家一致。而大多数欧美国家排在首位的致病菌是MRSA，鲍曼不动杆菌往往排在第三位之后。我国鲍曼不动杆菌的耐药情况非常严重。在欧洲，只有20%的鲍曼不动杆菌耐碳青霉稀类药物，而在我国，这一比例达到80%，只有20%的鲍曼不动杆菌对碳青霉稀类药物是敏感的。最低抑菌浓度（MIC）是区分抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。如果MIC不超过32，联合应用碳青霉稀类药物和其它药物可能对耐药的鲍曼不动杆菌有效。如果MIC大于32，联合用药也无法抑制鲍曼不动杆菌的生长。令人遗憾的是，我国平均的MIC值均超过32。除了鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和MRSA的耐药情况同样令人担忧。

院内感染抗菌药物选择要点

针对院内感染，临床所面临的最严峻的问题是，泛耐药细菌的出现让怎样选择抗菌药成为一个难题。孙铁英教授介绍说，《抗菌药物临床应用管理办法》已实行两年多了，现在开一个抗菌药物的处方要经过很多繁琐的程序，不仅要查出相应的病原体、匹配药物的适应症，还要说明为何使用该种抗生素的理由，这无疑增加了选择抗菌药的难度。

孙铁英教授认为在面对院内感染时，临床医师需要思考以下几点：1、有没有感染？2、病原体是什么？3、是否有多耐药或泛耐药的情况？4、病情严重程度如何？5、感染部位在哪里？明确了这些问题的答案，我们心中对如何选择抗菌药就有数了，到底采用单药治疗还是多药联合治疗。

面对院内重症肺部感染，特别是病原体不明、有可能是泛耐药菌的感染时，孙铁英教授认为“我们的策略是使用广谱抗菌药。这次上市的新药替加环素就是一种抗菌谱非常广的药物，除了对铜绿假单胞菌效果不佳，对其它耐药菌几乎都有一定的效果。而且这种药物刚上市，尚无任何耐药性产生。从我们和刘教授一起进行的研究中可以发现，替加环素对HAP的疗效非常好，对VAP即呼吸机相关性肺炎的疗效则不太理想”。

最后，孙铁英教授强调在选用广谱抗菌药时，我们应注意一下几个问题：1、病原体不同，治疗策略就不同，需要考虑采用单药治疗还是多药联合治疗。2、采取分级治疗（或称降级治疗）策略，选择符合患者病情的抗菌药。牢记一点，无论制定何种治疗方案，我们都要参考中华医学会呼吸分会或美国ADSA等组织制定的权威指南。

细菌耐药与MPC 、MSW

关于抗菌药物耐药现象，王睿教授认为任何一种抗菌药上市后，迟早会有耐药性的产生。这是因为细菌在同抗菌药抗争时，为了维持自身生存而发生变异。正常情况下，对抗菌药敏感的细菌占据优势，耐药细菌仅占十万分之一甚至千万分之一，此时耐药菌并不能构成威胁。但在使用抗生素时，当其浓度高于MIC时，大量的敏感细菌被杀灭，耐药菌的增殖占据优势，从而引发感染，并可能在小范围内产生暴发流行。

MPC是指阻止耐药菌生长的最低浓度。王瑞教授介绍说“在使用抗菌药物时，我们希望抗菌药的峰浓度不但要高于MIC，而且要高于MPC，这样在应用抗菌药的过程中，不仅能够杀灭敏感菌，还能杀灭耐药菌。如果抗菌药的血药浓度在MIC和MPC之间，就有可能使敏感菌被杀灭，而耐药菌不断增殖而产生耐药变异。于是将MIC和MPC之间的范围成为突变选择窗（MSW）。当一种新药被研发出来时，我们希望无论是在血液中还是在组织局部，这种药物的峰浓度可以在一定的时间内高于MPC，这样可以抑制细菌的耐药变异”。

刘又宁教授补充认为，MPC只描述了细菌耐药的一个方面，细菌耐药非常复杂，不可能靠一种理论就解释清楚。关于MPC，目前研究较多的是抗结核药和喹诺酮类药物，在β-内酰胺类的研究较少。MPC这个理论最大的意义在于，细菌耐药多数是在血药浓度超过MIC时发生的，如果血药浓度低于MIC，尽管无法治疗疾病，但是耐药菌也不会被选择出来。在自然界中，每10^7个细菌里就会出现一个耐药菌。如果血药浓度高于MPC，就可以抑制细菌的第一步耐药突变，如此可能10^14个细菌里也不会出现一个耐药菌。

令人遗憾的是，几乎所有的抗菌药物的MPC都是MIC的好几倍，突变选择窗很大。依据MPC的理论，理想的抗菌药物的突变选择窗越窄越好，最好MPC与MIC相等，如此耐药菌被选择出来的机会就小很多。如果一种药物的MPC与MIC接近，预示着这个药物的使用寿命会长一点，比如万古霉素，上市那么多年了但是很少产生耐药，可能就是这个机制。

我们做过一项研究，利福平对MSSA非常敏感。通过观察结核病人上呼吸道的分泌物可以发现，应用利福平治疗仅一个月以后就有一部分细菌发生耐药突变，速度之快让人瞠目结舌。这是我们在临床水平上第一次验证MPC的研究。MPC是一个有作用的理论，但是它不能解决细菌耐药的所有问题。

药敏结果需要注意的问题

刘又宁教授认为肉汤稀释法虽是药敏实验的金标准，但是临床上实际操作起来很不便。如果报告结果为耐药，大家需要警惕；如果是敏感，则问题不大。在面对药敏结果时，临床医生需要思考以下几个问题：

1、需要测定的细菌到底是不是致病菌？尤其是对条件致病菌，这个问题更加重要。如果一名患者的痰培养中培养出鲍曼不动杆菌，且对抗菌药敏感，可是这名患者并没有肺炎的临床症状和体征，也没有阳性的实验室检查可以证明他有肺炎，这就说明鲍曼不动杆菌不是他的致病菌。

2、感染部位不同，组织中抗菌药物的浓度分布也不同，有的药物在血浆中的浓度不够，达不到杀灭细菌的效果。比如达托霉素，它是治疗MRSA的一种药物，但是它不能用来治疗肺炎，这是因为它的血药浓度达不到要求，而且这种药物的有效成分到了肺部就被分解破坏了。

3、由于条件限制，混合感染的致病菌无法全部培养出来，这会影响抗菌药物的选择。细菌培养和药敏实验对临床有非常重要的指导意义。尤其是对院内感染，我们应该积极的进行细菌培养和药敏实验。

替加环素药敏试验

徐英春教授介绍说现在快速测定替加环素敏感性的方法是采用抑肽式方法，这种方法有配套的培养基和试纸条，能够准确的测定出菌株的MIC。但是这种方法目前面临很大的挑战，它与稀释法的相关性不是特别密切，有待进一步的改进。除了这种方法，纸片扩散法也可以测定药物的敏感性，但是这种方法的结果会受到培养基中阳离子的干扰。

目前测定药敏最经典的方法是微量肉汤稀释法，徐英春教授认为替加环素的药敏实验由于培养基中阳离子的干扰，它的结果可能与金标准——微量肉汤稀释法的结果并不完全一致。尽管如此，药敏实验的结果对临床上制定治疗方案有一定的参考价值的。我相信经过不断的完善，这个方法肯定会更更有助于我们选择抗菌药物。

替加环素有几种细菌的折点是确定的，徐英春教授介绍根据美国FDA的标准，替加环素的折点包括了所有阳性球菌和大部分阴性杆菌。我们要严格按照说明书上的标准进行药敏实验，不可以自己改良实验方法，否则肯定会出现问题。如果培养结果显示某种细菌对替加环素敏感，毫无疑问可以使用替加环素治疗；但是如果显示的是某种细菌对替加环素耐药，并不意味着用替加环素治疗就无效。

替加环素治疗HAP

目前替加环素主要用于皮肤软组织和复杂的腹腔感染，说明书中并没有HAP的适应症。在欧美国家，80%的鲍曼不动杆菌对碳青霉稀类药物敏感，对碳青霉稀类中度敏感的可以联合其它药物治疗，对碳青霉稀类不敏感则可使用多粘菌素。刘又宁教授说“但是在我国，HAP的首位致病菌是鲍曼不动杆菌，其对碳青霉稀类药物的耐药率达到了80%，我国也没有多粘菌素这种药物。所以尽管说明书中没有HAP的适应症，替加环素在我国主要是用于HAP的治疗”。

在用替加环素治疗HAP时，刘又宁教授认为有几个要注意的问题：1、剂量问题。说明书上的剂量对于治疗HAP是偏低的。2、联合用药。国外一般根据感染部位的不同联合不同的药物，比如尿路感染联合磷霉素，肺部感染联合多粘菌素。舒巴坦是比较理想的一种可联合的药物，但是遗憾的是国内没有舒巴坦的单品。替加环素对于控制危重HAP很重要，对于它的剂量问题和联合用药的问题还需要进一步的探讨、确定。

孙铁英教授非常赞同刘教授的观点。美国的指南推荐使用替加环素治疗CAP和腹腔感染，对HAP则没有明确的规定。我国目前还没有相关的指南出台。在面对临床试验不是很完善的新药时，孙铁英教授认为我们应该从以下几个问题进行考虑：首先看这个新药属于哪一类抗菌药，抗菌谱怎么样，耐药情况怎么样。目前没有指南推荐替加环素用于HAP，孙教授认为在这种两难时，最好依据科学研究的提示来决定是否用替加环素。如果替加环素可以挽救一个人的生命，已获得各方面的知情同意，为何不用？在此，我希望当一个新药研发出来时，要进一步完善临床试验，明确药物的适应症，让临床医师放心踏实的使用。