王贵强教授：慢性乙型肝炎免疫治疗研究进展
注：文字内容来自会议光盘
北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心 王贵强
乙型肝炎病毒（HBV）严重威胁人类健康。目前全球约有4 亿慢性携带者，每年约有100 万人死于HBV 感染相关性肝脏疾病[1]。HBV 是嗜肝的非细胞毒性DNA 病毒，无细胞毒效应，其导致肝损害的机制是免疫介导，即机体免疫系统活化产生病毒特异性细胞毒T 细胞，并释放细胞因子等，在清除病毒感染肝细胞的同时导致局部炎症反应，损伤肝细胞。HBV 感染的自然过程和结局与感染者的年龄、病毒载量以及机体的免疫状态等有关，而机体抗病毒的免疫应答是决定疾病转归以及治疗效果的关键因素。
婴幼儿期感染常导致慢性携带，而成人急性感染大部分呈自限性，但仍有5-10%为慢性化[2]。根据机体免疫系统和病毒的相互作用，将慢性HBV 感染分为四个时期即免疫耐受期，免疫清除期，免疫控制期和免疫逃逸期。免疫耐受期特点是无临床症状，血清ALT 水平正常，而血清HBV DNA 高水平，HBeAg 阳性，肝组织学病变轻微。此期相当于我国《慢性乙型肝炎防治指南》中的“慢性HBV携带者”，对抗病毒治疗应答不佳，不主张治疗。免疫清除期可有临床症状，血清ALT 水平反复或持续升高，HBeAg 阳性，血清HBV DNA 水平波动，肝组织学可出现炎症和坏死，临床诊断为“HBeAg阳性慢性乙型肝炎”。此期为疾病进展期，HBeAg 年自然清除率为10%~20%，每年有2%发生肝硬化，如果不进行治疗最终约15%~25%死于肝硬化或肝癌。此期需要进行抗病毒治疗已控制疾病进展，可应用干扰素（IFN）或核苷（酸）类似物（NA）治疗。免疫控制期的特点是血清ALT 持续正常，HBeAg阴性，HBV DNA 低水平或检测不到，肝组织无炎症反应，临床诊断为“非活动性HBsAg 携带状态”。此期病情较稳定，一般不需要治疗，但少数可能已经进展为肝硬化。免疫逃逸期是指前C 区或核心区启动子变异所致的HBeAg 低表达或不表达，临床诊断为“HBeAg 阴性慢性乙型肝炎” ，HBeAg 阴性而抗HBe 阳性，其特点是年龄较大，病变持续进展，HBV DNA 水平相对HBeAg 阳性慢乙肝低1-2log10。此期也需要积极治疗干预[3]。
HBV 感染后免疫应答特点：在急性自限性HBV 感染者体内，可发现强烈的针对HBV 核衣壳抗原的多克隆CD4+T 细胞反应；而且在疾病恢复期仍然保持较强的CD8+T 细胞免疫回忆反应。相反，在慢性HBV 感染患者中，HBV 特异性CTL 检测水平明显低于急性病人，持续时间短，水平低。同时发现，应用干扰素治疗或自然清除病毒的人群中，CTL 水平与急性肝炎类似，提示在慢性乙型肝炎中，病毒的清除需要强有力的病毒特异性CTL 的有效应答[4]。由此可见，HBV 感染后的结局和机体产生的特异性免疫应答有直接关系。有报道慢性乙型肝炎病人接受HBV 自愈者的骨髓移植后HBV 感染消失，直接证实了免疫治疗的有效性[5]。
从病毒学特点上，HBV 感染持续存在的基础是其复制的模版cccDNA。无论是干扰素还是核苷类似物，对肝细胞内的cccDNA 都没有直接作用，cccDNA 的消失主要靠机体病毒特异性T 淋巴细胞清除病毒感染的肝细胞，以及长期病毒复制抑制所导致的cccDNA 库的耗竭，或非细胞溶解效应，即细胞因子如γ干扰素等的作用。因此，慢性乙型肝炎的治疗是一个长期过程，抗病毒治疗联合增强或恢复机体的特异性免疫是长期控制HBV 感染的基本策略[6]。
目前治疗HBV药物主要是干扰素（包括聚乙二醇化干扰素）和核苷（酸）类似物（NA）。干扰素具有免疫增强和抗病毒双重作用，通过一定疗程的治疗可以使25%-40%病人获得持久的应答。干扰素治疗HBeAg 血清转换发生率和HBsAg 消失或血清转换率高于核苷类似物，延长干扰素疗程可以提高HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的持久应答率。NA 抑制病毒作用强，通过维持或长期治疗可以有效控制病情进展，但疗效不持久，停药复发率高，而且长期应用有耐药性变异出现而影响疗效。大量临床试验研究表明，无论是干扰素还是NA，治疗基线时的ALT 水平和治疗应答有密切关系，即ALT 水平越高，治疗应答和HBeAg 血清转换比例越高，是预测治疗的应答独立因素之一。提示机体的免疫状态在治疗应答中的重要地位。因此，选择合适的病人即ALT 水平高的病人开始治疗是目前提高其应答的可行的办法。
胸腺素α1 在我国批准用于慢性乙型肝炎的治疗多年，其主要机制是提高T 细胞分化成熟能力，抑制T 细胞的凋亡，促进Th1 细胞因子的释放，增加肝细胞MHC-1 类分子的表达等。临床研究显示，应用胸腺素α1 治疗6 个月，可以使约20-30%患者出现HBeAg 血清转换。但所有研究样本量较小，需要大样本研究进一步证实。近年来，随着核苷类似物的应用，国内已有联合胸腺素α1 和拉米夫定或阿德福韦酯初步研究报告，显示良好的治疗效果，但同样需要多中心大样本研究证实。
编辑: yang 作者:王贵强
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